糖尿病腎病發病機制及臨床藥物治療研究進展

張艷（天津醫科大學靜海臨床學院（天津市靜海區醫院）,天津 301600）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是臨床上常見的糖尿病并發癥，也是導致終末期腎病的重要原因。DKD是糖尿病患者發生的慢性腎功能喪失，早期表現為不同程度的蛋白尿，而晚期發展為尿毒癥，使體內毒性代謝產物堆積無法正常排出。糖尿病腎病是全球慢性腎病（CKD）和終末期腎病（ESRD）的主要病因之一。腎小球損傷會引起尿蛋白大量流失并導致血清白蛋白降低、全身腫脹（水腫）并導致腎病綜合征[1]。因此，積極管理糖尿病患者的危險因素，尤其是糖尿病腎病患者的心血管危險因素非常重要。控制心血管疾病的主要方法是戒煙、降脂治療（如他汀類藥物）以及定期運動和健康飲食。對于腎病患者，阿托伐他汀優于其他他汀類藥物，因為該藥物不需要根據GFR進行劑量調整。

1 DKD的病理特征及發病機制

1.1 DKD的病理特征 患有DKD后，隨著疾病的發展，較多患者有足細胞丟失、腎小管基底膜增厚的問題；除此之外，腎間質纖維化、管周毛細血管稀疏也是該疾病患者病理表現的重要類型。要注意的是，一些糖尿病患者出現DKD時，其出入球小動脈還有玻璃樣病變表現，這一變化在出球小動脈的發生率較高，特征性較為明顯[2-3]。

1.2 DKD的發病機制 DKD的發病機制具有復雜性的特點。現階段，對于該疾病的病機認識尚不清晰，一般認為，該疾病的發生與患者糖代謝紊亂、氧化應激有較大關系[4-5]；此外，當患者存在蛋白激酶過度激活，或者炎癥相關信號轉導通路激活問題時，發生DKD的概率也會大大增加。

2 DKD的藥物治療研究

2.1 新型降糖藥物 對于糖尿病患者而言，進行血糖水平的嚴格控制能實現DKD的有效預防。現階段，控制血糖的藥物種類較多，除雙胍類、磺脲類外，格列奈類和二肽基肽酶Ⅳ抑制劑等藥物都可用于糖尿病患者降糖治療[6]。DKD患者治療時，常見的新型降糖藥物包括：①SGLT2藥物，合理使用該藥物，能促進腎臟對葡萄糖的重吸收，從治療藥物類型來看，除達格列凈外，SGLT2藥物還包括恩格列凈[7-8]。此外，卡格列凈也是該類型藥物治療的重要類型。臨床治療中，采用SGLT2藥物開展心血管高風險2型糖尿病患者治療，能有效確保患者中心血管的安全性，繼而實現患者腎臟的有效保護。②GLP-1，該類型的藥物不僅包含利拉魯肽、艾塞那肽，而且涉及利司那肽等藥物。從治療效果來看，采用GLP-1藥物后，患者胰島素分泌情況會得到改善，這在一定程度上減少了胰島α細胞分泌胰高血糖素。要注意的是，當患者處于慢性腎病的1-3期時，均可采用該藥物進行治療[9-10]。③二肽基肽酶Ⅳ抑制劑，該藥物能夠起到升高GLP-1及GIP水平，以此來達到降低血糖的作用[11-12]。從治療藥物類型來看，該藥物不僅包含利格列汀、西格列汀，而且涉及沙格列汀、維格列汀等多種藥物。

2.2 晚期糖基化終末產物（AGEs）途徑相關藥物 作為醛類或酮類與蛋白類物質反應的一種產物，AGEs的受體不僅在腎臟足突細胞、系膜細胞中廣泛分布，在腎小管細胞中也有存在[13-14]。當AGEs與受體發生結合時，不僅能起到促進氧化應激的作用，而且在炎癥因子釋放中發揮著重要作用，其極易誘發DKD疾病的發生[15-16]。目前，在AGEs途徑相關藥物研究中，benfotiamine、Alagebirum和Pyridoxamine等取得一定研究成果，但這些藥物尚未投入臨床使用[17]。

2.3 多元醇途徑相關藥物 多元醇途徑大致可分為兩種形態：一是醛糖還原酶系統，二是山梨糖醇脫氫酶2種酶系統。當患者血糖問題嚴重時，會對這兩種酶系統產生刺激、活化作用，并進一步產生山梨糖醇以及果糖等代謝產物，這些物質堆積后，會對細胞造成較大的損傷。此外，這些代謝產物還會參與到氧化應激蛋白酶C系統激活過程，并對患者的細胞因子分泌過程造成影響。為減輕這些影響，可采用依帕司進行治療[18-19]。依帕司在臨床上的應用時間較長，其對于糖尿病患者周圍神經病變的抑制具有重要作用，但要注意的是，該藥物在腎臟保護方面的研究較少，仍需對藥物的實際作用做進一步研究[20-21]。

2.4 醛固酮受體拮抗劑 非奈利酮是較為常用的第三代醛固酮受體拮抗劑，相比于其他藥物，該藥物對于醛固酮受體的選擇性較為突出[22-23]。從藥物應用過程來看，該藥物的使用存在劑量依賴性的額外降蛋白作用[24]。近年來，人們對于該藥物的使用仍處于持續研究階段，深入研究該藥物具體用量，對于DKD患者的治療具有積極作用。

2.5 其他藥物 目前，臨床上對于DKD疾病的研究愈發深入，臨床藥物使用的類型也逐漸豐富。將內皮素受體拮抗劑用于DKD患者治療，其能對內皮素A受體產生作用，并參與序貫的收縮，這對于蛋白質形成、炎癥控制具有一定作用[25]。除此之外，巴瑞替尼、維生素D3制劑等藥物在臨床上的應用也逐漸增多，其對于DKD疾病的控制具有積極作用[26-27]。

3 展望

現階段，臨床上對于糖尿病腎病的控制尚缺乏有效方式，有必要進行藥物治療方式的深入研究[28-29]。本文指出，除SGLT2抑制劑外，GLP-1類降糖藥物，新型醛固酮受體拮抗劑等藥物的使用均能起到腎臟保護的作用，這為糖尿病腎病的治療提供了全新思路，有助于患者的疾病控制[30-31]。