匹美西林治療尿路感染的作用機制

王 莉，黃烽如，沈 葉，孫魯寧，王永慶*

1 南京醫科大學第一附屬醫院 臨床藥理研究室，南京 210029；2 連云港市第二人民醫院 藥學部，連云港 222002

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是臨床常見的泌尿系統疾病[1]，其致病菌多為大腸埃希菌，約占70%，其他包括肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等[2]。由于細菌耐藥率不斷升高，加之高齡、既往感染史、性活動和糖尿病等多重因素，使UTI 的控制不盡理想。匹美西林是一種新型的β-內酰胺類抗菌藥物，為急性單純性UTI 的一線治療用藥，抗菌譜窄，對大腸埃希菌活性較高。自1977 年以來，匹美西林由于耐藥率低、且對無癥狀的孕婦UTI 安全有效，在北歐國家廣泛使用。該藥目前暫未在國內上市，本文旨在總結匹美西林治療UTI 的研究進展，以期為同行提供參考。

2019 年我國UTI 發病平均年齡為50～69 歲，發病率為2.275%，70 歲以上發病率為1.527%，發病可能與老年人飲水量減少、糖尿病、尿道pH 改變、男性前列腺增生等因素有關[3]。放置導尿管會增加UTI院內感染風險，約占院內感染的30%[4]。女性UTI 發病率是男性的1.73 倍[3]，女性在一生中約有50%的幾率發生UTI，且治療后25%患者會在6 個月內復發[5]。女性尿道解剖結構特點寬而短，尿道口距離肛門、陰道近，細菌更容易入侵[6]，同時受易感基因和首次發生UTI 年齡的影響。兒童UTI 患者亦常見，但癥狀缺乏特異性，尿液樣本收集困難，偶有治療不及時會引發腎衰竭等并發癥的風險[7]。由于廣譜抗菌藥物的過多使用，產超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）的大腸埃希菌耐藥菌株增加，而喹諾酮類、氨基糖苷類藥物不良反應較大，成人可選相關藥物多，治療兒童UTI的抗菌藥物相對較少[8]，見表1。

1 UTI 治療藥物

1.1 喹諾酮類

2019～2020 年大腸埃希菌對常用的喹諾酮類藥物，如環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率達30%左右[9]，部分地區對左氧氟沙星的耐藥率高達50%[10]，表明喹諾酮類藥物已經不適合作為UTI 的經驗用藥。

1.2 β-內酰胺類

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對氨芐西林的耐藥率均高達85%[11]。近年來廣譜β-內酰胺類藥物廣泛使用，導致產ESBLs 大腸埃希菌菌株出現和傳播，加快耐藥菌株的擴散。大腸埃希菌對頭孢菌素類藥物耐藥率達50%～70%，對加酶抑制劑的頭孢菌素類敏感率稍高，但也呈逐年下降的趨勢[10]。

1.3 碳青霉烯類

大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物（亞胺培南西司他丁）敏感性高，為90%～95%[9]，通常用于耐藥菌引起的復雜性UTI，作為特殊使用級抗菌藥物，需經抗菌藥物專家組成員會診同意后，由具有副主任及以上職稱的醫生開具使用，不適用于輕中度UTI 的治療。近期有報道提示出現少量碳青霉烯類耐藥菌株，臨床醫生應嚴格按照藥敏試驗結果慎重選擇使用，防止出現耐藥菌株[12，13]。

1.4 呋喃妥因

呋喃妥因口服迅速有效，尿液中濃度高，且持續時間長，大腸埃希菌對呋喃妥因的耐藥率較低，僅為8%左右[9]。由于對腎功能影響較大，因此腎功能受損的老年患者和孕婦不適合使用。

1.5 氨基糖苷類

大腸埃希菌對氨基糖苷類如阿米卡星的耐藥率為10%～20%，且價格低廉；但因長期應用有耳、腎毒性，限制了臨床使用[14]，不推薦作為UTI 的常規用藥。

1.6 磷霉素氨丁三醇

磷霉素氨丁三醇為磷霉素衍生物，作用機制為抑制細菌細胞壁合成，抗菌譜廣，耐藥率低，約為1%[15]，主要經腎臟排泄，尿藥濃度高，持續時間長達48 h[16]，不良反應發生率低，亞洲指南推薦其作為UTI 的一線用藥[17]。但是尚無12 歲以下兒童使用的有效性和安全性的數據，不推薦該年齡段兒童使用。

1.7 匹美西林

匹美西林是一種新型的β-內酰胺類抗菌藥物，為急性單純性UTI 的一線治療用藥[18，19]，抗菌譜窄，對大腸埃希菌抗菌活性高。自1977 年上市以來，匹美西林由于耐藥率低[19]、且對無癥狀的孕婦UTI 安全有效[20]，故在北歐國家廣泛使用。同時，匹美西林可以改善細菌對藥物的敏感性，對產ESBLs 細菌有較好的效果[21]，且價格低廉，可減少住院患者治療費用[22]。

以上幾種為臨床常用的治療UTI 抗菌藥物，抗菌譜、耐藥率和安全性各有特點，現將幾種藥物進行比較，其區別見表1。

表1 常用治療UTI 抗菌藥物的比較

2 匹美西林藥理特點

2.1 抗菌作用及耐藥機制

匹美西林是美西林的無活性前藥[23]。美西林和典型的β-內酰胺類藥物作用機制均為干擾細菌細胞壁生物合成，從而引起細菌形態改變而導致細胞溶解。匹美西林和其他β-內酰胺類藥物合用，在體內外對革蘭陰性菌表現出協同抗菌作用，但兩者作用靶點不同，美西林只與青霉素結合蛋白-2（penicillin binding protein-2，PBP-2）結合，其他藥物與PBP-1、PBP-3 等結合[24]。匹美西林化學結構式見圖1。

圖1 匹美西林結構式

大腸埃希菌對美西林的耐藥機制是cysB 基因的突變失活[25]，從而上調多個基因的表達水平，包括參與肽聚糖生物合成的蛋白PBP1B、LpoB 和FtsZ，使相應蛋白合成增加。因cysB 蛋白是主要轉錄調節因子，編碼多種硫代謝相關蛋白如半胱氨酸，半胱氨酸對氧化還原反應較敏感，參與蛋白質合成中水平降低會減少對胞質周圍過氧化氫的清除，產生非典型的氧化應激反應[26]。在cysB 突變體中加入不同的還原劑（如半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸等），或食用富含半胱氨酸的食物會增加尿液中半胱氨酸濃度，以及增加飲水量或使用利尿劑降低尿液滲透壓，均可使PBP1B、LpoB 和FtsZ 水平下調，使cysB 突變菌株恢復對美西林的敏感性，提高治療的效果[27]。

2.2 抗產ESBLs 細菌活性

匹美西林口服吸收良好，進入體內被非特異性腸酯酶迅速水解為美西林，抗菌譜窄，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌的有效率分別為96.9%、93.3%、81.8%[28]。產ESBLs 大腸埃希菌產超廣譜β-內酰胺酶，水解藥物中的β-內酰胺環，通常還攜帶其他耐藥基因，引起對喹諾酮類和氨基糖苷類等藥物的耐藥。Raja NS[29]對2015 年9 月至2017年9 月680 例患者的尿液標本進行檢測，分離出ESBLs 菌株986 株，其中大腸埃希菌889 株（90%），對磷霉素、匹美西林、呋喃妥因的敏感性分別為98%、96%、93%。匹美西林對宿主腸道菌群影響很小，體外和體內研究表明，其聯合β-內酰胺酶抑制劑可以協同殺滅產ESBLs 大腸埃希菌[30]。

Jansker F 等[31]對2010 年至2016 年37767 例UTI 患者的治療進行回顧性研究，其中ESBLs 細菌1624 例（4.3%），對匹美西林、環丙沙星的耐藥率分別為10.7%、67.1%（P＜0.001），經兩藥14 天治療失敗風險評估分別為1.29（99%CI 1.09～1.52）、4.85（99%CI 3.04～7.73），30 天治療失敗風險評估分別為1.36（99%CI 1.18～1.56）、4.24（99%CI 2.71～6.62）。匹美西林耐藥率低、治療成功率高，推薦用于產ESBLs 大腸埃希菌引起的單純性UTI 的治療。

2.3 藥動學

匹美西林進入體內迅速水解為美西林，因此在尿液中無法檢測到原藥。單次給予匹美西林片400 mg口服，1～1.5 h 達到峰濃度，Cmax為（2.38±0.650）mg·L-1，AUC 為（5.35±0.930）mg·h·L-1[32]，生物利用度為60%～70%[23]，且不受飲食影響。美西林的t1/2約為1 h，主要通過腎小管排泄，6～12 h 約排出42%[33]，多次給藥無蓄積現象。人體血清中美西林的蛋白結合率為5%～10%。在一定范圍內，美西林表現為線性藥代動力學，且無明顯性別差異[34]。

2.4 藥物相互作用

匹美西林和其他β-內酰胺類藥物作用靶點不同，都通過腎臟排泄，對革蘭陰性菌產生協同抗菌效應[35]。匹美西林和丙磺舒合用，藥效增強。丙磺舒為抗痛風藥，主要經腎小管排泄，可競爭性抑制弱有機酸美西林在腎小管的分泌，減少美西林的排泄[36]，使其血藥濃度增高，血漿半衰期延長。匹美西林增加肉堿從體內流失[37]，丙戊酸鈉可減少肉堿生物合成[38]，兩藥合用可增加肉堿濃度，降低副作用的發生率[39]。

3 匹美西林在特殊人群的應用

3.1 孕婦

菌尿在妊娠期很常見，可使嬰兒患低出生體重風險增加50%以上，也會增加孕婦早產、高血壓、貧血和產后子宮內膜炎的風險[40]。丹麥的一項全人群隊列回顧性研究表明，2010 年至少有41.5%的婦女在懷孕期間使用了抗菌藥物，匹美西林用量增加了兩倍，占所有分娩女性的19.5%[41]。Damkier P[37]通過對2000～2015 年出生的3.6 萬嬰兒大型隊列進行回顧性研究，揭示婦女懷孕早期使用匹美西林不會增加先天性畸形的風險即在孕期使用是安全的。

3.2 兒童

亞洲兒童UTI 指南中推薦[42]，對于兒童UTI 治療應盡可能選擇窄譜抗菌藥物[43]，如第一代頭孢菌素、阿莫西林克拉維酸鉀。Poole NM 等[44]對2009 年1 月1 日至2014 年12 月31 日、1 月齡以上的2134名UTI 患兒抗菌藥物治療情況進行回顧性研究，對醫生經驗性治療開具廣譜抗菌藥物的行為進行干預，干預前、后的病例數分別為447（21%）、1687（79%），結果顯示，抗菌藥物（一代頭孢）使用比例從干預前的19.2%迅速增加至79.6%，廣譜抗菌藥物（三代頭孢）使用率從50.3%降至4.0%，藥物不良事件次數無增加，患者72 h 內復診的次數從46.1 次增加到69.5 次（P=0.41），尿培養陽性菌株耐藥率從7.7%下降至5.2%（P=0.18），UTI 住院患者在急診科占比從20%降為15%（P=0.01）。因此鼓勵給予UTI患兒使用口服窄譜抗菌藥物，減少廣譜抗菌藥物暴露，有利于降低耐藥菌株的傳播。Salomonsson P[45]對丹麥一家醫院兒科2010 年至2013 年378 名患兒尿液陽性樣本進行回顧性分析，發現最常見致病菌為大腸埃希菌（85%）、克雷伯氏菌（9.7%）和腸球菌（5.3%）。在尿液分離菌株中，匹美西林耐藥率最低，為6.9%。臨床常用的治療UTI 抗菌藥物有頭孢菌素、呋喃妥因等；但大多藥物腎毒性較強。而匹美西林為窄譜口服藥，對大腸埃希菌抗菌活性強，安全性高，耐藥率低，更適合兒童UTI 的使用。

3.3 老年人

老年人生理方面的變化以及合并慢性疾病（如高血壓、糖尿病等），導致機體免疫力下降，增加感染和尿液細菌過度增長的概率，特別是院內感染ESBLs 致病菌，且復發率高。1990～2019 年間，中國65～74 歲女性UTI 的發病率從9.03%上升至10.96%，75～84 歲的發病率從11.35%上升至14.34%[1]。Gharbi M 等[46]對2007 年11 月至2015 年5 月157264 名65 歲以上老年UTI 患者的抗菌藥物治療和后果的關系進行回顧性研究，結果顯示，不使用抗菌藥物（27.0%）或延遲用藥（26.8%）的死亡率顯著高于立即使用抗菌藥物治療的患者（14.8%，P=0.001）。O’Kelly F 等[47]對95 例ESBLs 細菌引起的老年UTI 患者抗菌藥物使用和細菌敏感性進行前瞻性研究，其中80%致病菌為大腸埃希菌，發現匹美西林、阿莫西林克拉維酸鉀平均抑菌濃度范圍分別為0.250～256 mg·L-1、6.00～256 mg·L-1，細菌耐藥率分別為5.26%、94.74%。建議老年人盡早使用抗菌藥物，達到足夠的療程，降低復發風險，提高治愈率。氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥率高、不良反應多且嚴重，不適合老年患者使用。匹美西林也許是適合的選擇之一，可能將有助于減少碳青霉烯類抗菌藥物的使用，減少多重耐藥菌的產生。

3.4 肝腎功能不全

匹美西林在體內迅速水解為美西林，美西林主要經腎臟排泄，尿中濃度高。Ekberg M 等[48]給予20名UTI 患者口服匹美西林，其中12 名腎功能正常、3 名腎功能中度下降、5 名血液透析。給藥劑量為每次300 mg，每天4 次。前15 名患者達峰時間約為1 h 43 min，Cmax為3.90 μg·mL-1，AUC 為14.7 mg·h·L-1，6h 后前兩組患者尿液藥物回收率分別為40%、0.2%～6.4%。5 名血液透析患者達峰時間為2 h 35 min，Cmax為5.30 μg·mL-1，AUC 為54.3 mg·h·L-1。腎功能明顯減退的患者，代謝和排泄均減慢，引起血藥濃度升高和半衰期延長，對此可適當延長給藥間隔。Svarva PL 等[49]給予嚴重腎功能不全和健康志愿者美西林，共12 例，兩組人數各半，每次靜脈給藥400 mg，每天4次，6 h 后兩組Cmax分別為16.0 μg·mL-1、0.150 μg·mL-1，t1/2分別為334 min、60 min。匹美西林在體內無蓄積，短期內使用較安全，無需減量。如長期治療，應制定與腎功能相適應的給藥方案，監護患者的腎功能和藥物不良反應。

少部分美西林隨膽汁排泄。Hares MM 等[50]于術前1h 預防性給予53 例膽道手術患者美西林800mg，其中無黃疸和有黃疸患者分別為42 例和11 例，無黃疸患者膽汁和血清中美西林的平均濃度分別為49.0、12.0 μg·mL-1，黃疸患者膽汁和血清中美西林平均濃度分別為8.00、17.0 μg·mL-1，結果顯示，黃疸患者膽汁中藥物濃度明顯降低，黃疸或膽囊功能不全會影響美西林的排泄。

4 安全性

匹美西林為β-內酰胺類抗菌藥物，對青霉素、頭孢菌素類藥物過敏或青霉素皮試陽性者禁用，其口服安全性良好，常見不良反應有皮疹、惡心、腹瀉等，偶因用藥后血清肉堿濃度下降而出現肌無力、低血糖、心功能下降等癥狀[51]。該藥使用療程一般限制在兩周以內，除非特殊情況需要延長療程[52]，停藥兩周肉堿水平可好轉，無需在治療期間額外補充。對于酮體生成不足的患者，如禁食、嚴重感染、糖尿病，可能會導致代謝應激障礙的嚴重后果，應減少匹美西林的使用[53]。

5 經濟性

美國UTI 發病率從1998 年到2011 年間增長了52%，2011 年約有40 萬人因UTI 住院治療，平均費用約為1072 美元/次，估計總費用約為28 億美元[54]。匹美西林已在加拿大和歐洲被批準用于成人單純性UTI 一線治療，目前正在等待美國FDA 批準。若選用匹美西林治療輕中度UTI，可提高患者的依從性，且價格低廉，可節約數億美元的醫療費用。Lodise TP 等[22]開發了以美國為中心的醫療保健決策分析模型，基于降低成本和提高對細菌敏感性來確定匹美西林潛在的醫療價值。該模型包括100 名理論UTI 成年患者門診治療，假設匹美西林和呋喃妥因、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、喹諾酮類具有相似的有效性和安全性；通過評估，將匹美西林與其他3種藥物比較，計算每位患者30 天的整體平均加權成本，結果顯示，上述4 種藥物加權成本分別為572.12、655.61、687.57、659.69 美元，以匹美西林成本最低。假設匹美西林方案理論成本固定為200 美元/療程，在尿培養結果中，大腸埃希菌和非大腸埃希菌分別占78.5%、21.5%，通過模型計算，大腸埃希菌對4 種藥物總體加權敏感性分別為96.4%、83.6%、76.6%、81.5%，匹美西林可將加權敏感性提高28%。因此匹美西林作為口服制劑，可能具有藥物經濟學優勢，能節約部分醫療成本。

6 結語

匹美西林是一種抗菌活性高、耐藥率低且價格低廉的β-內酰胺類抗菌藥物。因大腸埃希菌耐藥菌株被半胱氨酸等還原劑還原，可改善細菌敏感性，降低耐藥率。匹美西林抗菌譜窄，與其他β-內酰胺類藥物合用有協同效果。該藥物主要經腎臟排泄，尿中濃度高且持續時間長，足量使用可長時間覆蓋大多數UTI 致病菌，尤其對產ESBLs 大腸埃希菌也有較強的抗菌活性。匹美西林目前在國外作為臨床醫生優先選擇的新型治療UTI 一線用藥，擁有依從性好、安全性高、不良反應發生率低的特點，適合門診輕中度UTI 患者的治療，包括兒童、孕婦和老年人單純性UTI 治療。

匹美西林片目前已在全球30 多個國家上市，但未在中國上市，2018 年在國內獲得國家食品藥品監督管理局審核批準進行臨床實驗，2020 年已于本院國家藥物臨床試驗機構完成中國地區Ⅰ期臨床試驗項目的相關研究，觀察人體對匹美西林的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據，未來極有可能在我國進入臨床使用。