新型降糖藥治療非酒精性脂肪性肝病研究進展

田長林，李玉琴，劉洪濤

1 河北醫科大學 研究生學院，石家莊 050000；2 河北省人民醫院 臨床醫學研究中心，石家莊 050000

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在組織學上可分為單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[1]。單純性脂肪肝是NAFLD 的早期階段，指脂肪變性累及5%以上肝細胞，大量脂肪在肝臟沉積引起慢性炎癥和肝纖維化（NASH 階段）；若不積極干預可進展為肝硬化和肝細胞癌[2]，嚴重威脅人類健康。目前我國尚未批準任何治療NAFLD 的藥物上市，新藥研發迫在眉睫。研究發現，NAFLD 與2 型糖尿病密切相關，其患者罹患2 型糖尿病的風險增加一倍[3]，2 型糖尿病患者的NAFLD 全球發病率為55.5%（95%CI 47.3～63.7），遠高于全球平均發病率。此外，2 型糖尿病是加速NAFLD 進展的危險因素之一，NAFLD 也可促進2 型糖尿病的發展，兩者互為危險因素。2020 年有國際專家曾提議將NAFLD 改名為代謝相關脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），因有爭議未果。基于專家共識：若肝活檢組織學、影像學、血液生物標志物檢查提示脂肪肝，同時合并超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙之一即可診斷為MAFLD。

胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）可能是NAFLD 與2 型糖尿病共同的致病因素，IR 導致機體對胰島素的敏感性降低，組織細胞攝取和利用葡萄糖的效率下降，引起血糖升高。此外，IR 促進脂肪細胞脂質降解以滿足機體能量需要，從而增加游離脂肪酸向肝臟輸送。大量游離脂肪酸在肝臟引起氧化應激和炎癥反應，引發NASH[4]。吡格列酮是噻唑烷二酮類降糖藥，通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ，提高胰島素敏感性，美國和歐洲NAFLD 指南均推薦吡格列酮用于肝活檢證實的NASH 患者的治療[5]。這也凸顯了PPAR 激動劑治療糖脂代謝性疾病的重要性。除PPAR 激動劑外，臨床研究還發現，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑等已上市新型降糖藥對脂肪肝也有很好的療效，SGLT2 抑制劑達格列凈、GLP-1R 激動劑Semaglutide 目前正處于治療NASH 的Ⅲ期臨床研究階段，在Ⅱ期臨床研究中，達格列凈可明顯減輕2 型糖尿病合并NAFLD 患者肝臟脂質沉積和炎癥反應，Semaglutide 可顯著改善NASH 患者的組織病理學。NAFLD 發病機制復雜且合并多種代謝性疾病，單一用藥很難取得好的療效，聯合治療勢在必行。本綜述以新型降糖藥PPAR 激動劑、SGLT2 抑制劑和GLP-1R 激動劑治療NAFLD 為例，通過查詢臨床試驗網站Clinicaltrials.gov，搜集相關臨床試驗信息，闡述其聯合用藥，以期對后續NAFLD 新藥開發和臨床合理用藥提供參考。有關新型降糖藥治療NAFLD 相關信息見表1。

表1 新型降糖藥治療NAFLD 相關信息

1 PPAR 激動劑

PPAR 是一類由配體激活的脂質活性核轉錄因子，在葡萄糖、脂質和能量代謝中發揮重要作用，有3 種亞型，即α、δ（也稱β）和γ[6]。PPARα 主要在肝臟中表達，通過調節脂肪酸轉運和β 氧化來控制肝臟中的脂質含量，同時通過降低甘油三酯、增加高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）水平來改善血脂。NASH 患者肝組織中PPARα 的表達量隨著NASH 嚴重程度的增加而降低。PPARδ 調節肝臟和外周組織代謝，PPARδ 激動劑可增強脂肪酸轉運和氧化，提高HDL-C 水平，同時，通過增強胰島素敏感性和抑制肝臟葡萄糖輸出來改善葡萄糖穩態[7]。PPARγ 主要在脂肪組織表達，在改善胰島素穩態和脂肪細胞分化方面發揮著重要作用。PPARγ 激動劑可降低游離脂肪酸水平，通過減少肝臟葡萄糖生成、促進肌肉葡萄糖攝取來提高胰島素敏感性，同時可減少炎癥反應。

1.1 西格列他鈉

西格列他鈉是我國微芯生物公司自主研發的一款口服PPAR 全激動劑，能同時激活PPARα、δ（β）和γ 3 種亞型，并誘導下游與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉化和脂質轉運等功能相關的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關的PPARγ 受體磷酸化，可以持續控制血糖及伴隨脂代謝紊亂的嚴重胰島素抵抗[8]。2021 年10 月西格列他鈉在我國獲批上市，適用于配合飲食控制和運動、改善成人2 型糖尿病患者的血糖。2022 年微芯生物公司啟動了一項評價西格列他鈉治療NASH 療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗（NCT05193916），這可能是受到Lanifibranor 的啟發，Lanifibranor 是Inventiva 開發的一款泛PPAR激動劑，對PPARα 和PPARδ 產生均衡的激活，并且能夠部分激活PPARγ。目前Lanifibranor 正處于治療NASH 合并肝纖維化（2～3 級）的Ⅲ期臨床研究階段，Ⅱb 期臨床研究顯示[9]：247 名NASH 受試者按1∶1∶1 隨機分為安慰劑組、Lanifibranor 800 mg·d-1和1200 mg·d-1組，主要終點為SAF（Steatosis Activity Fibrosis）評分至少降低2 分且無纖維化惡化。結果顯示，Lanifibranor 1200 mg·d-1組實現主要終點的患者比例顯著高于安慰劑組（55% vs 33%，P=0.007），此外對比安慰劑組Lanifibranor 1200 mg·d-1和800 mg·d-1組，實現了多個次要終點：NASH 緩解且無纖維化惡化（49% vs 39% vs 22%）、肝纖維化改善至少一級無NASH 惡化（48% vs 34% vs 29%）、NASH 改善且纖維化改善至少一級（35% vs 25% vs 9%）。安全性方面Lanifibranor 不良反應為腹瀉、惡心、外周水腫等。

1.2 Saroglitazar

Saroglitazar 是Zydus-Cadila Group 開發的一款PPAR-α/γ 雙重激動劑，可改善胰島素敏感性和脂質及血糖參數[10]。2013 年在印度上市，用于治療糖尿病患者血脂異常。2020 年Saroglitazar 獲得了印度藥品管理總局批準，用于治療2 型糖尿病和非硬化性NASH。一項隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究評價了Saroglitazar 治療NAFLD 的療效和安全性[11]：106 名NAFLD 受試者（基線ALT≥50U·L-1，體重指數≥25kg·m-2）按1∶1∶1∶1 隨機分為安慰劑組、Saroglitazar 1、2、4mg·d-1組，主要終點為16 周時ALT 水平相比基線變化百分比，結果顯示，Saroglitazar 安全性和耐受性良好，16 周時各組ALT 水平相比基線變化百分比分別為3.4%、-25.5%、-27.7%、-45.8%，對比安慰劑組，Saroglitazar 組ALT 水平顯著降低（P 均＜0.001），此外，Saroglitazar 4mg·d-1組肝臟脂肪含量、脂聯素、胰島素抵抗和甘油三酯水平相比安慰劑組得到顯著改善（-19.7% vs 4.1%；1.3μg·mL-1vs -0.3μg·mL-1；-6.3 vs -1.3；-68.7mg·dL-1vs -5.3mg·dL-1；P 均＜0.05），Saroglitazar 可能成為未來治療NAFLD 的一線藥物，但仍需進一步臨床試驗證實。

2 SGLT2 抑制劑

SGLT2 主要分布在腎臟，是一種低親和力、高容量的葡萄糖轉運蛋白，可重吸收腎小管90%的葡萄糖[12]，抑制SGLT2 可減少葡萄糖在腎臟的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排泄。研究發現，抑制SGLT2除有效降低血糖外，還可顯著減少肝臟脂質合成，改善脂質堆積和胰島素抵抗，抗炎、抗氧化應激，抑制肝纖維化，表現出良好的肝臟保護作用，可有效延緩NAFLD 的進展[13]。動物實驗表明[14]，SGLT2 抑制劑可降低NAFLD 模型鼠硬脂酰輔酶A 去飽和酶-1、膽固醇調節元件結合蛋白-1、脂肪酸合成酶等脂質合成相關基因的表達，抑制脂肪變性，同時增加尿葡萄糖排泄，促進脂肪利用。一項Meta 分析顯示[15]，對于2 型糖尿病合并NAFLD 患者，SGLT2 抑制劑可顯著降低肝臟脂肪含量和ALT、AST 水平，緩解NAFLD癥狀。

2.1 達格列凈

達格列凈是阿斯利康和百時美施貴寶公司聯合開發的一款SGLT2 抑制劑，2017 年在我國獲批上市，用于成人2 型糖尿病血糖控制。研究發現，除有效降糖外，達格列凈還對NAFLD 也有很好的療效。一項隨機、陽性對照、開放標簽的臨床試驗顯示[16]：57例2 型糖尿病合并NAFLD 患者被隨機分配到達格列凈組（5 mg·d-1，n=33）和對照組（標準降糖治療，n=24），使用瞬時彈性成像測量受控衰減參數（Controlled attenuation parameter，CAP）和肝臟硬度測量（Liver stiffness measurement，LSM）來評估肝脂肪變性和纖維化。結果顯示，第24 周達格列凈組的CAP從314±61 dB·m-1降至290±73 dB·m-1（P=0.0424），而對照組無明顯變化。達格列凈組14 例基線LSM≥8.0 kPa，治療24 周后，LSM 從（14.7±5.7）kPa降至（11.0±7.3）kPa（P=0.0158），此外，達格列凈組第24 周體重、ALT、AST、谷氨酰轉肽酶和內臟脂肪含量相比基線顯著降低。這表明達格列凈可改善2 型糖尿病合并NAFLD 患者的肝脂肪變性，并且減輕重度肝纖維化患者的纖維化程度。目前達格列凈治療NASH 正處于Ⅲ期臨床階段（NCT03723252），效果值得期待。

2.2 恩格列凈

恩格列凈是勃林格殷格翰及禮來公司聯合研發的一款SGLT-2 抑制劑，2017 年在中國獲批上市，用于改善2 型糖尿病患者的血糖水平。除降糖外，研究還發現，恩格列凈對脂肪肝也有治療作用。在一項Ⅱ期臨床研究中[17]：106 名2 型糖尿病合并NAFLD 患者被隨機分為安慰劑組、恩格列凈（10 mg·d-1）組、吡格列酮（30 mg·d-1）組，治療24 周。主要終點為相比基線CAP 評分的變化，結果顯示，對比安慰劑組，恩格列凈組CAP 評分顯著降低（-29.6 dB·m-1vs -16.4 dB·m-1，P=0.05），而吡格列酮組未明顯改變，恩格列凈組24 周時LSM、AST、體重和內臟脂肪面積相比基線明顯下降，表明恩格列凈可顯著改善2 型糖尿病合并NAFLD 患者肝臟脂質沉積和纖維化。此外，24 周時吡格列酮組ALT、AST、空腹胰島素水平、胰島素抵抗相比基線顯著降低，提示恩格列凈聯合吡格列酮可能會發揮協同作用，多管齊下產生更好的療效。

3 GLP-1R 激動劑

GLP-1R 激動劑是以腸促胰素為靶點的新型降糖藥，除有效降低血糖外，GLP-1R 激動劑[18]還可改善胰島素抵抗、調節脂質代謝、抗炎抗氧化應激、延緩肝纖維化進程。研究發現[19]，NAFLD 患者肝組織GLP-1R 表達下調，GLP-1 分泌不足。一項病例系列報道顯示，GLP-1R 激動劑可顯著降低NAFLD 患者體重、肝臟脂肪含量和ALT 水平[20]。

3.1 Semaglutide

Semaglutide 是Novo Nordisk 開發的新型GLP-1 類似物，2021 年在我國獲批上市，用于治療2 型糖尿病，每周皮下給藥一次。研究發現除有效降糖外，Semaglutide 還對NAFLD 也有效，目前正處于治療NASH 的Ⅲ期臨床研究階段（NCT04822181）。在一項Ⅱ期試驗中[21]，320 名經活檢證實為NASH（肝纖維化F1-F3）患者被隨機分配到Semaglutide 0.1 mg·d-1組（n=80）、0.2 mg·d-1組（n=78）、0.4 mg·d-1組（n=82）和安慰劑組（n=80），主要終點為NASH 組織病理學改善且無肝纖維化惡化。結果顯示，Semaglutide 0.4 mg·d-1組實現主要終點患者比例顯著高于安慰劑組（59% vs 17%，P＜0.001）；但其纖維化改善發生率與安慰劑組無顯著差異（43% vs 33%，P=0.48）。Semaglutide 安全性良好，0.4mg·d-1組惡心、便秘和嘔吐的發生率高于安慰劑組。上述試驗結果表明Semaglutide 對NASH 肝纖維化效果較差，若與其他抗肝纖維化藥物聯合使用，可能會取得更好的治療效果。

3.2 Dulaglutide

Dulaglutide 是禮來公司開發的GLP-1 受體激動劑，2019 年在我國獲批上市，適用于成人2 型糖尿病患者的血糖控制，每周皮下給藥一次。研究發現，Dulaglutide 可降低2 型糖尿病合并NAFLD 患者的肝臟脂肪含量。臨床試驗顯示[22]：64 名2 型糖尿病合并NAFLD 受試者，按1∶1 隨機分為安慰劑組和Dulaglutide 組（前4 周0.75 mg/周，后20 周1.5 mg/周），主要終點為0～24 周肝臟脂肪含量變化，結果顯示，對比安慰劑組，Dulaglutide 組肝臟脂肪含量和谷氨酰轉肽酶顯著降低（-32.1% vs -5.7%，P=0.004；-19.4 vs -6.3，P=0.025），然而Dulaglutide 組ALT、AST、LSM、胰腺脂肪含量對比安慰劑組無明顯改變，提示Dulaglutide 僅適用于NAFLD 的早期治療，對后期肝臟炎癥纖維化無效。

4 聯合用藥

4.1 恩格列凈聯合MET409

MET409 是Metacrine 開發的一款口服非甾體類法尼醇X 受體（FXR）激動劑，具有獨特的非膽汁酸結構和持續的藥代動力學和藥效學特性，可每天給藥一次。FXR 是核受體超家族重要成員，主要分布在肝臟、腎臟和回腸，在調節膽汁酸、糖脂代謝過程中發揮著重要作用[23]。研究發現，FXR 基因敲除小鼠比野生型小鼠表現出更為嚴重的脂質代謝紊亂、肝臟炎癥和肝脂肪變性[24]。NAFLD 患者肝臟FXR 表達降低，FXR 激動劑可改善NAFLD 患者肝脂肪變性、炎癥和纖維化[25]。評價MET409 治療NAFLD 療效和安全性的Ib 期臨床試驗顯示[26]：共入組58 名NASH受試者，隨機分為安慰劑組、MET409-50、80 mg·d-1組，治療12 周。結果顯示，對比安慰劑組，MET409-50、80 mg·d-1組肝臟脂肪含量顯著降低，且呈劑量依賴性（-38% vs -6%；-55% vs -6%；P＜0.001），MET409-50、80 mg·d-1組肝臟脂肪含量降低≥30%患者比例明顯高于安慰劑組（75% vs 11%，93% vs 11%，P＜0.001）。在不良反應方面，對比安慰劑組，MET409-80 mg·d-1組低密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖顯著升高，MET409-50、80 mg·d-1組高密度脂蛋白膽固醇和體重明顯降低，MET409-50、80 mg·d-1組輕中度瘙癢發生率分別為16%、40%。恩格列凈與MET409 聯合使用，可能產生疊加效應，協同降低肝臟脂肪含量。根據近期Metacrine 官網公布的MET409（50 mg·d-1）聯合恩格列凈（10 mg·d-1）治療2型糖尿病合并NASH 的Ⅱ期臨床數據[27]：MET409 聯合恩格列凈組安全性良好，未出現嚴重不良事件，聯合組輕中度瘙癢發生率低于MET409 單用組（3% vs 6%），此外，MET409 組、恩格列凈組、聯合組、安慰劑組的平均相對肝臟脂肪含量變化為：-16%±45% vs-16%±22% vs -28%±33% vs 3%±24%，顯示聯合治療的優勢。

4.2 Semaglutide 聯合Cilofexor、Firsocostat

Cilofexor 是吉利德旗下的一款小分子非甾體類FXR 激動劑，主要激動腸道FXR 受體，不經歷肝腸循環[28]。Firsocostat 是吉利德開發的一款小分子乙酰輔酶A 羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase，ACC）抑制劑。ACC 是脂肪從頭合成過程中的限速酶，并調節脂肪酸β 氧化[29]。一項評價Cilofexor 聯合Firsocostat治療NASH 肝纖維化療效的Ⅱ期臨床研究顯示[30]：197 名NASH 肝纖維化（3 到4 級）患者被隨機分為安慰劑組、Cilofexor（30 mg·d-1)組、Firsocostat（20 mg·d-1）組和聯合治療組，結果顯示，各治療組均未實現主要終點（肝纖維化改善至少一級且無NASH 惡化）。然而對比安慰劑組，聯合治療組實現了部分次要終點：NAFLD 活性評分（NAS）降低≥2 分；磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）、ALT、AST、ML NASH CRN 纖維化評分等顯著下降。這提示Cilofexor 聯合Firsocostat 可能改善NASH 患者的肝臟脂質沉積和炎癥反應。Semaglutide 聯合Cilofexor（30 mg·d-1)、Firsocostat（20 mg·d-1）可能發揮協同作用，這在三藥聯合治療NASH 的Ⅱa 期臨床研究中得到了證實[31]：對比Semaglutide 單用組，三藥聯合治療組肝臟脂肪含量（-68% vs -47%，P＜0.05）和ALT、AST 水平顯著降低，聯合治療組安全性和耐受性良好，主要不良反應為胃腸道不適。

4.3 其它

恩格列凈聯合Semaglutide（NCT04639414）、恩格列凈聯合Dulaglutide（NCT05140694）、恩格列凈聯合吡格列酮（NCT04976283）治療2 型糖尿病合并NAFLD 正處于Ⅳ期臨床研究階段，根據上述藥物的介紹，聯合用藥可能會多通路治療NAFLD 并協同產生更好的療效。不過需考慮低血糖的風險，試驗過程中應密切監測患者血糖。

5 總結

NAFLD 治療藥物市場前景巨大，但其復雜的發病機制、疾病異質性、臨床診斷和治療終點的不明確給NAFLD 新藥研發帶來了巨大挑戰，老藥新用成為治療NAFLD 新的選擇。NAFLD 患者通常合并2 型糖尿病，臨床研究發現，PPAR 激動劑、GLP-1激動劑、SGLT2 抑制劑等已上市新型降糖藥不僅能有效控制血糖，還可改善NAFLD 患者肝臟脂質沉積和炎癥反應，可能成為治療NAFLD 的潛在藥物。

上述新型降糖藥與其它不同作用機制的NAFLD 治療藥物聯合使用可能會取得令人滿意的治療效果。此外，根據美國FDA 關于加速審批NAFLD 新藥的可接受替代終點[32]（NASH 改善且無肝纖維化惡化、肝纖維化改善至少一級且無NASH惡化或改善NASH 且肝纖維化改善至少一級），Semaglutide 在Ⅱ期臨床研究中達到了NASH 改善且無肝纖維化惡化的主要終點，安全性良好，是目前最有前景的NAFLD 治療藥物之一。相信不久的將來NAFLD 治療藥物會取得突破性的進展。