不同劑量恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液的效果及安全性觀察

楊 璞，李反念，豆瑞剛，曹萬樂，劉 揚(yáng)，朱梓銘，高計(jì)林，劉軍校，劉世偉

邢臺市第一醫(yī)院 胸外科，河北邢臺 054001

目前肺癌是我國發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占整體肺癌患者人數(shù)的80%左右[1]。惡性胸腔積液是晚期肺癌患者最常見的并發(fā)癥，患者常出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等臨床癥狀，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，甚至危及生命。在肺癌患者中，若不進(jìn)行有效治療約70%患者可能在3～6 個月內(nèi)死亡。因此，加強(qiáng)對惡性胸腔積液的控制，對其預(yù)后的改善有著十分積極的意義[2，3]。

國內(nèi)較多研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療NSCLC 惡性胸腔積液具有較好的療效及安全性[4]。但是，這些研究多為小樣本的臨床觀察，同時恩度的給藥劑量差異很大，應(yīng)用劑量在30～90 mg 不等，相差范圍較大，并且療效也存在一定的差異，沒有統(tǒng)一的治療規(guī)范，不利于臨床參考和指導(dǎo)應(yīng)用[5，6]。因此為了研討不同劑量恩度胸腔灌注治療惡性胸腔積液的效果及不良反應(yīng)，探尋恩度治療NSCLC 惡性胸腔積液療效的最佳劑量，從而為臨床合理用藥和劑量選擇提供更好的借鑒和參考。

本研究將一個時間段在本科住院的NSCLC 惡性胸腔積液患者納入研究，對比觀察不同劑量的恩度對惡性胸腔積液的治療效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將2017 年1 月至2020 年6 月住院的92 例NSCLC 惡性胸腔積液患者隨機(jī)分為3 組：A 組29例（給予30 mg 恩度治療），B 組32 例（給予60 mg恩度治療），C 組31 例（給予90 mg 恩度治療）。男性59 例，女性33 例，年齡32～83 歲，平均年齡67 歲。在92 例肺癌患者中，腺癌45 例，鱗癌33 例，未能明確分型14 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查明確診斷為NSCLC；②初治患者（胸腔積液）；③病理檢查明確診斷為惡性胸腔積液；④影像學(xué)證實(shí)單側(cè)胸腔積液≥中等量；⑤卡氏評分（KPS）≥50 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個月，隨訪觀察3 個月以上；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶及心電圖無明顯異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對生物制劑過敏的患者；②1 個月內(nèi)接受過胸腔內(nèi)注入抗腫瘤藥物的患者；③包裹性胸腔積液（或者胸腔內(nèi)有多個分格）患者。

本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施（倫理批件號：2021-4），所有患者均完成知情同意書的簽署。3 組患者基本資料見表1。3 組在性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 3 組患者基本資料比較（例）

1.2 治療方案

所有入選病例行胸腔穿刺術(shù)并留置中心靜脈導(dǎo)管引流胸腔積液，待胸水引流量＜150mL/24h 時，予以胸腔灌注恩度藥液。治療方案：A 組予恩度30mg+鹽水30 mL，d1、d5；B 組：恩度60 mg+鹽水30 mL，d1、d5；C 組：恩度90 mg+鹽水30 mL，d1、d5；每次注藥后2 h 內(nèi)變換體位，以便藥物與胸膜充分接觸。第1 周注入2 次，1 周后胸部斷層掃描（CT）復(fù)查結(jié)果顯示胸腔積液無增加，持續(xù)觀察4 周；之后患者可繼續(xù)接受其他治療；1 周后CT 復(fù)查胸腔積液增加，再次給予胸腔注藥，連續(xù)2～3 周，持續(xù)觀察4 周。患者如果仍有胸腔積液增加則改用其他治療方法。

1.3 療效評定與不良反應(yīng)評價

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的“惡性胸腔積液療效判斷標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評價。完全緩解（CR）：胸腔積液消失并且持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液顯著減少（超過50%以上）并持續(xù)4 周以上；無效（NC）：未達(dá)到上述2 項(xiàng)指標(biāo)者。

臨床有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所第5 版“常見不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)”（NCI-CTCAE V5.0）進(jìn)行評估記錄并及時處理。

1.4 不同胸腔積液的診斷鑒別

在臨床診療中，一般基于紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果作為血性胸腔積液和非胸腔積液的鑒別標(biāo)準(zhǔn)。血性胸腔積液指胸腔積液中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞104 μL，肉眼見血紅色。非血性胸腔積液中不含紅細(xì)胞，或者含紅細(xì)胞較少，肉眼見淡黃色。經(jīng)診斷，本研究納入的92例NSCLC 惡性胸腔積液患者中，有50 例為血性胸腔積液，42 例為非血性胸腔積液。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行描述，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較采用最小顯著差數(shù)法（LSD）；若不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料，則采用中位數(shù)（四分位間距）進(jìn)行資料描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，進(jìn)行兩兩比較時，用Bonferroni 法對檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。對于計(jì)數(shù)資料的比較，根據(jù)適用條件，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 取0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

本研究臨床有效率A 組為65.5%（19/29），B 組為75.0%（24/32），C 組為83.9%（26/31）；但3 組間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2603）。見表2。

表2 3 組臨床有效率比較（例）

2.2 不同胸腔積液治療效果比較

本研究結(jié)果顯示，非血性胸腔積液的治療有效率分別為A 組71.4%，B 組86.7%，C 組92.3%；但3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3163）。血性胸腔積液的治療有效率A 組53.3%，B 組70.6%，C 組77.8%；但3 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3125）。見表3。

表3 3 組治療不同胸腔積液的療效比較（例）

2.3 安全性評估

胸腔注入恩度藥液無胸痛、發(fā)熱等不適，偶有皮疹瘙癢、心慌心悸等，屬輕微的1～2 度不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)3～4 度不良反應(yīng)，多數(shù)可自行緩解，極少數(shù)根據(jù)情況需行對癥治療。A 組的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.4%，B 組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%，C 組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%；3 組間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著恩度劑量的增加，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及癥狀無明顯增加，患者耐受性較好。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，恩度治療NSCLC 胸腔積液具有一定的療效，且整體的不良反應(yīng)較小。雖然不同劑量恩度治療惡性胸腔積液的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是隨著劑量的增加，治療效果有變好的趨勢，需要作進(jìn)一步的研究加以確認(rèn)。研究結(jié)果還顯示，不良反應(yīng)并不會隨劑量的增加而增加。

惡性胸腔積液是晚期肺癌最常見的并發(fā)癥之一，患者惡性胸腔積液滲出迅速，反復(fù)發(fā)作，不易控制，中等或大量的胸腔積液可機(jī)械性限制心肺的活動，對心肺功能造成嚴(yán)重的影響。產(chǎn)生惡性胸腔積液的主要原因?yàn)槟[瘤胸膜轉(zhuǎn)移。其病理機(jī)制：①腫瘤侵犯胸膜引起炎性反應(yīng)，炎性介質(zhì)促進(jìn)毛細(xì)血管通透性增加；②腫瘤阻塞血管淋巴管，使毛細(xì)血管、淋巴管的靜水壓升高滲出增加；③胸腔積液中蛋白濃度增加，抑制胸膜吸收；④腫瘤負(fù)荷加重導(dǎo)致惡液質(zhì)、低蛋白血癥，加重胸腔積液形成；⑤癌栓脫落導(dǎo)致肺栓塞；⑥病變胸膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌明顯增加[7，8]。

目前對于惡性胸腔積液的治療主要是胸腔置管引流、胸腔內(nèi)給藥（化療藥、生物制劑及中成藥等），殺滅胸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并粘連固定胸膜腔，來減少胸腔積液，緩解癥狀。臨床常用化療藥物順鉑，廣泛應(yīng)用于胸腔內(nèi)灌注治療，療效已得到多項(xiàng)研究及臨床證實(shí)；但其不良反應(yīng)較重，部分患者難以耐受。

恩度作為我國自主創(chuàng)新研發(fā)的特異性抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤增長的新型藥物，可以直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，并且誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時通過多靶點(diǎn)抑制血管生成通路，以抑制新生血管形成和降低血管通透性的作用，具有毒性較低、易于耐受等特點(diǎn)[9，10]，近幾年在臨床上的應(yīng)用已獲得認(rèn)可[11]。有研究表明，恩度可以降低血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）和血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）的表達(dá)，阻斷基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP-13）的活性，進(jìn)而減少惡性胸腔積液的生成[12，13]。大量研究顯示，恩度在15～60 mg 聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注可以有效抑制惡性胸腔積液的滲出，臨床療效高于順鉑單獨(dú)應(yīng)用，說明恩度對于提高臨床治療效果，降低胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，降低微小血管和微淋巴管的密度，抑制血管和淋巴管生成具有重要作用[14]。

本研究顯示，高劑量恩度較低劑量恩度胸腔灌注的療效具有的一定的優(yōu)勢，并且不良反應(yīng)并不會隨恩度劑量的升高而顯著上升。

本研究還存在一定的不足。在對胸腔積液治療中，對于恩度使用的劑量沒有統(tǒng)一的治療規(guī)范，囿于探尋恩度治療胸腔積液的最佳劑量的迫切性，只以較小的病例數(shù)進(jìn)行了初步的探索，顯然樣本量是不夠的。此外，在惡性胸腔積液的長期治療中，恩度是否具有較好的長期療效及安全性也值得深入研討。

綜上所述，本研究表明，惡性胸腔積液患者胸腔注入較高劑量的恩度較低劑量在療效上有變好的趨勢，較高劑量的恩度較低劑量的恩度似有更好的療效。