耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌肺部感染患者不同抗菌藥物聯合治療方案的療效與安全性分析*

張 莉，胡 淼，陳 媛，王義俊**

1 南京醫科大學第二附屬醫院 藥學部，南京 210011；2 南京醫科大學第二附屬醫院 重癥監護室，南京 210011

近年來隨著廣譜抗菌藥物的大量應用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）所致臨床重癥感染的發病率和病死率較10 年前顯著上升，給臨床治療帶來極大挑戰[1]。2020 年中國細菌耐藥性監測網提示，我國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率較2018 年有所下降，但仍高于25%。CRKP 的主要耐藥機制是產碳青霉烯酶，常見為A 類碳青霉烯酶KPC 酶[2]。目前國內已獲批準用于CRKP 所致感染的抗生素主要有替加環素、多黏菌素B，而兩藥用于CRKP 治療時往往需要聯合其他抗菌藥物[3]，碳青霉烯類作為聯合抗感染的藥物，通過增加給藥劑量、延長輸注時間仍有一定療效[4]。對于CRKP 感染的治療，聯合使用兩種或兩種以上的抗菌藥物是臨床較常采取的方案。近年來，我國《耐藥革蘭氏陰性菌治療專家共識》[5]推薦以替加環素或多黏菌素為基礎聯合治療CRKP。但也有研究[6]顯示，以替加環素或多黏菌素為基礎的聯用方案在臨床治療中療效差異較為顯著。

本研究回顧分析本院一時間段接受以替加環素或多黏菌素為基礎的抗感染聯合治療方案的CRKP 肺部感染患者的臨床療效、細菌清除率和藥物不良反應，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

統計2017 年1 月～2019 年12 月本院住院治療的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌肺部感染，并使用替加環素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯治療的患者。

納入標準：①≥18 歲，且符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》2018 年版“醫院獲得性肺炎診斷標準”；②經痰培養確認為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌，但藥敏結果對替加環素及多粘菌素B 敏感；③抗感染治療方案為多粘菌素B 或替加環素聯合碳青霉烯類，治療時間7 天及以上者。

排除標準：①孕婦及哺乳期婦女；②有中樞神經病變或癲癇發作史；③有免疫缺陷和/或中性粒細胞＜2.0×109/L 者；④有嚴重心、肝、腎損害或其他嚴重感染者；⑤患者臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集所有患者的人口學資料（年齡、性別）、臨床特征（如外傷手術史、90 天內住院史、抗生素使用史、免疫抑制治療、留置中心靜脈導管、留置尿管、血液透析及連續性腎臟替代治療、機械通氣史、入院至痰培養陽性時間，抗生素療程、住院時間）、合并癥（如糖尿病，心血管、肺部、腎臟、肝臟、中樞神經等系統疾病，惡性腫瘤等），實驗室檢查和微生物學檢查的數據。根據抗菌藥物使用情況分為兩組，A組：替加環素+碳青霉烯類，替加環素首劑200 mg，維持劑量100 mg q12h，靜脈滴注，再聯用亞胺培南西司他丁或美羅培南；B 組：多粘菌素B+碳青霉烯類，多粘菌素首劑2.5 mg·kg-1，維持劑量1.25 mg·kg-1，靜脈滴注，再聯用藥同A 組。

對兩組患者聯合抗感染治療后臨床療效、細菌學清除率以及不良反應發生情況進行統計，并作對比分析。

病原學鑒定和藥敏實驗：采用VITEK2 COMPACT 全自動微生物分析系統（法國生物梅里埃公司）鑒定肺炎克雷伯菌，并行藥物敏感性試驗。結果參照美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）所定標準（2017），質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.3 療效及不良反應評價

依據《抗菌藥物臨床研究指導標準》，根據臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查進行綜合評價以確定臨床療效[7]，評定為4 種：痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，實驗室檢查指標恢復正常；顯效：臨床癥狀、體征明顯緩解，實驗室檢查指標恢復正常，但上述四項有一項未恢復正常；進步：臨床癥狀、體征好轉，實驗室檢查指標有所改善；無效：臨床癥狀、體征無變化或加重，實驗室檢查指標變化不明顯或加重。

有效率=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%

細菌學評定標準：根據治療后復查痰或支氣管鏡灌洗液標本所行細菌培養結果[7]，按清除、未清除、替換進行評定。清除為治療后未培養出CRKP；未清除為治療后仍培養出CRKP；替換：未檢出CRKP，但培養出新的致病菌。

細菌清除率=清除/總例數×100%。

不良反應的發生情況，主要是觀察治療過程中肝、腎功能是否有損害，是否有過敏反應及胃腸道癥狀等。記錄用藥過程中的不良事件，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應，膽紅素升高、轉氨酶升高、肌酐升高等肝腎功能改變，凝血功能異常，皮疹，二重感染等。不良反應按5 級標準（肯定、有關、可能有關、肯定無關、可能無關、無法評價）進行評價，統計肯定、有關、可能有關的藥物不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件對所獲數據進行分析，計量資料組間比較采用t 檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共入選165 例患者，其中替加環素A 組85 例，多粘菌素B 組80 例。兩組間一般資料包括性別、年齡、所患各種疾病類型及手術情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床治療效果比較

所有使用替加環素者療程10～21 天，中位時間14 天；多黏菌素B 療程7～21 天，中位時間14 天。A組總有效率為89.4%，B 組總有率為92.5%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 細菌清除率比較

治療后，兩組間耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌清除情況見表2。A 組CRKP 的清除率為75.3%，B 組的清除率為81.3%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。A 組中有3 例患者痰培養CRKP 轉陰后，檢出耐碳青酶烯的銅綠假單胞菌。

表2 兩組細菌清除情況比較（n）

2.4 兩組不良反應發生比較

在用藥治療過程中，兩組均有患者發生不良反應。發生肝功能損害（丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶超標）：A 組11 例（12.9%），B 組8 例（10%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；發生腎功能損害（血肌酐超標）：A 組3 例（3.5%），B 組4 例（5%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；發生胃腸道反應（惡心、嘔吐）：A 組4 例（4.7%），B 組0 例，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

A 組2 例出現轉氨酶升高大于3 倍正常參考值上限，在未停用替加環素下，加用甘草酸二銨注射液或者多烯磷脂酰膽堿注射液護肝治療，轉氨酶恢復正常。B 組4 例在治療過程中出現血肌酐增高；其中1 例在多粘菌素B 治療前腎功能正常，治療7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除與多粘菌素B 相關，故中斷治療。多粘菌素B 治療過程中未發現神經系統毒性反應。A 組4 例出現惡心嘔吐的不良反應，對癥治療后可耐受，未中斷治療。

3 討論

CRKP 是院內獲得性感染、尤其是醫院獲得性肺炎常見的病原菌之一。CRKP 耐藥率高、毒力較強、抗菌藥物選擇困難，所致感染預后差。在目前我國CRKP 普遍對碳青酶烯MIC 較高的情況下，單純通過增加劑量、延長輸注時間并不能提高療效，需要聯合使用體外試驗敏感的替加環素或多粘菌素。替加環素為半合成的四環素類抗菌藥物，在體外對產KPC 病原菌表現出抗菌活性，Castanheira M 等[8]對104 例產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株進行分析，顯示替加環素是體外唯一保持100%抗菌活性的藥物。替加環素在治療重癥感染時，研究證明[9]常需聯合治療才能達到有效血藥濃度。多黏菌素單藥治療具有較好的殺菌效應，但其誘導耐藥且劑量相關的腎毒性發生率較高，采用聯合治療使細菌外膜通透性增加，允許其他活性藥物進入，從而產生協同作用。研究[10，11]提示，當耐藥菌株對碳青霉烯類的MIC≤8 μg·mL-1時，聯合碳青霉烯類治療可能帶來生存優勢。

本研究對替加環素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯兩種方案進行比較，替加環素組治療CRKP 肺部感染的臨床總有效率為89.4%，多粘菌素B 組的臨床總有效率為92.3%，兩組臨床療效比較無明顯差異，對治療CRKP 肺部感染均有明顯的療效。兩組的細菌清除率與其臨床療效相比均略低，考慮一方面可能是由于部分患者合并慢性肺疾病，導致氣道結構改變；另一方面，部分腦卒中患者長期臥床，細菌容易定植很難清除。另外，由于銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥，替加環素組中有3例患者痰培養CRKP 轉陰后檢出耐碳青酶烯的銅綠假單胞菌。藥物不良反應同樣影響預后。替加環素可能引起肝毒性以及惡心嘔吐等胃腸道反應；足量的多粘菌素則有可能導致急性腎損傷，這是限制多黏菌素B 使用劑量的一個重要原因。統計結果顯示，與多粘菌素B 組相比，替加環素組出現胃腸道不良反應以及膽紅素升高的比例顯著增高，護肝治療后好轉，多數患者能夠耐受。聯合多黏菌素B 治療者的不良反應發生率，包括腎功能損害的比例較替加環素組無明顯增加。1 例B 組治療前腎功能正常，治療7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除與多粘菌素相關，故中斷治療。B 組未發現明顯的神經系統毒性反應。臨床研究證明，采用替加環素高劑量方案（200 mg 負荷劑量，100 mg q12h 維持劑量），或者足量的多黏菌素B，能達到足夠的血藥濃度來對抗CRKP 的肺部感染，并能通過與其他藥物的協同作用進一步增效。本研究結果顯示，高劑量替加環素為基礎的聯合用藥與多粘菌素B 聯用藥相比，療效及細菌清除率無顯著的差異。但高劑量的替加環素可能導致患者出現嚴重的胃腸道反應，同時肝功能損害的風險增加，在臨床治療方案選擇時應結合患者實際情況，選擇合適的治療方案。

本研究存在一定局限性：如入組患者數較少，仍需大樣本、更科學設計的研究來證實。總之，CRKP 肺部感染患者臨床預后差，臨床應加強院內感染控制、預防高危患者感染。以體外藥敏試驗敏感的替加環素或多粘菌素B 為基礎的聯合治療方案能夠顯著改善患者預后，其中多粘菌素B 聯用碳青酶烯的方案細菌清除率及臨床療效略高于替加環素聯用碳青霉烯。在用藥同時，應加強對替加環素及多黏菌素B 的藥物的不良反應監測，以保證患者的用藥安全。