替米沙坦氫氯噻嗪雙層片處方工藝研究

馬海勇

江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司，南通 226100

替米沙坦氫氯噻嗪片主要成分是替米沙坦和氫氯噻嗪，規(guī)格為每片含替米沙坦80 mg、氫氯噻嗪12.5 mg，這個復(fù)方制劑的兩種成分具有累加的抗高血壓效應(yīng)，與兩種成分單獨使用相比，該復(fù)方制劑降壓作用更強[1-3]。由于氫氯噻嗪與替米沙坦在制劑中常用的堿性輔料不相容，本品需要制備成雙層片。本研究對替米沙坦氫氯噻嗪雙層片的處方組成和制備工藝進行了研究，成效良好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與藥品、試劑

1.1 儀器

ZP-9 旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海天駒制藥機械有限公司）；1260 高效液相色譜儀（安捷倫公司）；ZRS-8LD智能溶出試驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；PHS-3C 雷磁pH 計（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；PL203 電子天平（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；YPD-300D 片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；CJY-300C 片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；MB23 水分分析儀（奧豪斯儀器常州有限公司）。

1.2 藥品與試劑

替米沙坦氫氯噻嗪片參比制劑“美嘉素”，替米沙坦（藥用級，常州亞邦制藥有限公司）；氫氯噻嗪（藥用級，常州制藥廠有限公司）；氫氧化鈉（藥用級，成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司）；乙醇（藥用級，太倉新太酒精有限公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（藥用級，CHPCarbohydrate Pirna GmbH 公司）；二氧化硅、硬脂酸鎂、微晶纖維素（藥用級，均安徽山河藥用輔料股份有限公司）；乳糖（藥用級，F(xiàn)oremost Farms 公司）；聚乙烯吡咯烷酮（藥用級，ISP Technologies 公司）；紅氧化鐵（藥用級，寧波一品生物技術(shù)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選及優(yōu)化

替米沙坦和氫氯噻嗪分別濕法制粒后壓制成雙層片。其中制備氫氯噻嗪層為常規(guī)的濕法制粒工藝；制備替米沙坦層則需要對填充劑的種類、二氧化硅型號和用量、崩解劑選擇、氫氧化鈉用量等進行考察。

2.1.1 填充劑的選擇 替米沙坦層加入氫氧化鈉后能提高替米沙坦的生物利用度。采用氫氧化鈉與替米沙坦共同溶于聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇液中，并以此溶液作為黏合劑；將其他輔料混合制粒；填充劑用甘露醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉和二氧化硅等?？疾熘屏Ｇ闆r、顆粒流動性、可壓性和溶出度。實驗結(jié)果見表1。

表1 替米沙坦層填充劑選擇

在制備過程中，由于替米沙坦與氫氧化鈉成鹽反應(yīng)后的溶液黏度較大，用來制粒時，極易結(jié)塊，導(dǎo)致黏合劑混合不勻，制粒時糊網(wǎng)嚴(yán)重，影響后續(xù)的壓片、溶出。處方中采用80%乙醇制粒，以微晶纖維素作為填充劑，并加入少量的二氧化硅制粒時能有效改善這種情況，可壓性好，溶出效果較好。

2.1.2 二氧化硅型號和用量篩選 在替米沙坦層加入二氧化硅，可以有效地解決制粒過程中顆粒較硬、糊網(wǎng)的問題?，F(xiàn)對二氧化硅地型號和用量進行篩選，其加入方式是在制粒時內(nèi)加，試驗結(jié)果見表2。

表2 替米沙坦層二氧化硅型號及其使用量的篩選

由表2 可見，使用膠態(tài)二氧化硅10mg 效果較好。

2.1.3 崩解劑的選擇 替米沙坦層采用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，調(diào)整交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量（32、16、8 mg），外加、1%硬脂酸鎂，壓片。考察片劑的崩解時限和在pH7.5 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線（見圖1）。結(jié)果顯示用量16 mg 的崩解時限及溶出現(xiàn)象與市售品“美嘉素”相近，故選擇用量為16 mg。

圖1 替米沙坦層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量的溶出曲線

2.1.4 氫氧化鈉用量的確定 氫氧化鈉與替米沙坦配制的黏合劑為關(guān)鍵的步驟，現(xiàn)對氫氧化鈉的用量進行考察。根據(jù)替米沙坦的溶解情況，替米沙坦與氫氧化鈉的比例為80 mg∶6.72 mg 時，效果較好。

2.2 制備工藝的開發(fā)

本品替米沙坦原料和氫氯噻嗪原料對濕熱較為穩(wěn)定，因此采用濕法制粒工藝；工藝開發(fā)主要考察了替米沙坦層黏合劑配制溫度和壓片工藝等。

2.2.1 替米沙坦層黏合劑的配制溫度 將氫氧化鈉、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮加入到80%乙醇中攪拌溶解，作為替米沙坦層黏合劑，對黏合劑配制時的溫度進行考察。結(jié)果顯示，較高的溫度能提高替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮的溶解速度，從而提高黏合劑的配制效率，最終選擇黏合劑的配制溫度為（50±5）℃。

2.2.2 壓片工藝 在壓制替米沙坦氫氯噻嗪雙層片時，先預(yù)壓替米沙坦層，再加入氫氯噻嗪層進行雙層片的壓制。調(diào)節(jié)不同的硬度，考察片劑的外觀、脆碎度和崩解時限。根據(jù)試驗結(jié)果，確定該片硬度控制在12～16 kgf 較為適宜。

2.3 本工藝質(zhì)量與參比制劑對比

將本品處方工藝，與參比制劑“美嘉素”進行質(zhì)量指標(biāo)的對比，結(jié)果見表3。

表3 本品與參比制劑的質(zhì)量對比

替米沙坦層在pH7.5 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線見圖2。

圖2 本品替米沙坦層與參比制劑溶出曲線比較

3 結(jié)論

對替米沙坦氫氯噻嗪雙層片的處方和工藝進行了研究，由于氫氯噻嗪、替米沙坦在制劑中與堿性輔料不相容，本品采用雙層片的制備工藝。其中替米沙坦層采用將氫氧化鈉、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮溶于80%乙醇中，配制成粘合劑，再將其他輔料加入進行制粒，該工藝操作簡單，提高了替米沙坦的溶出度。

采用本品處方工藝制備的替米沙坦氫氯噻嗪雙層片，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，與參比制劑“美嘉素”溶出行為的相似性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。