妊娠期糖尿病合并子癇前期血清Lipocalin-2、sFlt-1、PIGF水平變化及其臨床意義

章薇

(華中科技大學同濟醫學院，湖北 武漢 430000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是一種常見的妊娠期并發癥，我國的發病率約為5%，但近年來呈現逐漸上升趨勢[1]，若患者發病初期未及時診治，極易引發子癇前期(preeclampsia，PE)等多種并發癥。PE是一種特發性妊娠期高血壓，是主要導致圍產兒和孕產婦死亡率升高的原因，嚴重影響母嬰生命健康[2]。有研究[3]顯示，GDM合并PE發病率在6%左右。GDM合并PE的發病時間與對母嬰的影響呈負相關，且發病機制較為復雜，可引發機體各系統重要臟器功能損害，嚴重危害母嬰健康狀況[4]。可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)屬于抗血管生成因子，具有酪氨酸激酶活性，對血管新生和內皮細胞增殖具有重要作用[5]，而胎盤生長因子(PIGF)則屬于促血管生成因子，可有效促進血管內皮細胞分化、滋養細胞增殖[6]。病理學研究[7]顯示，PE患者中存在PIGF下降和sFlt-1上升，提示兩者水平對于預測PE具有重要意義。脂質運載蛋白2(Lipocalin-2)屬于脂肪細胞分泌的細胞因子，其與內皮功能異常、炎癥反應、代謝反映等密切相關[8]。既往研究[9]表明，GDM合并PE發病與脂肪細胞因子關系密切。雖然上述研究結果均表明三因子與GDM合并PE發病有關，但關于三因子聯合檢測的研究卻相對少見。本研究旨在探討GDM合并PE血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF水平變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月華中科技大學同濟醫學院196例行孕前定期檢查并分娩的單胎妊娠孕婦為研究對象，根據妊娠合并癥情況分為A組(正常妊娠，n=51)、B組(妊娠合并GDM，n=74)和C組(GDM合并PE，n=71)。A組中初產婦28名，經產婦23名；B組中初產婦38例，經產婦36例；C組中初產婦37例，經產婦34例。本研究經醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。C組孕期體質量、舒張壓、收縮壓高于A組和B組(P<0.05)；其他指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。C組再根據病情分為輕度PE(n=39)和重度PE(n=32)。納入標準：(1)符合美國糖尿病協會制定75 g口服葡萄糖耐量試驗標準[10]者；(2)符合我國現行妊娠期高血壓疾病關于輕中度PE診斷標準[11]者。排除標準：(1)有內外科疾病史、手術史、酗酒吸煙史、輸血史者；(2)合并免疫系統疾病者；(3)合并急慢性肝炎、慢性高血壓、腎臟疾病、感染性疾病、內分泌疾病、紅斑狼瘡等疾病史者；(4)研究前3個月服用過影響脂代謝藥物者；(5)合并精神疾病者。

表1 各組患者一般資料比較

1.2 方法

3組均于定期檢查日清晨空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 rpm離心10 min)分離血清后待檢。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF水平，試劑盒均購自瑞士R&D Systems公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。應用全自動生化分析儀檢測24 h尿蛋白、游離脂肪酸(FFAs)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)水平。應用穩態模型法算出胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.3 觀察指標

(1)A、B、C組sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR；(2)不同程度PE患者 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR；(3)sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TGshuping 及HOMA-IR的相關性。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 各組sFlt-1、Lipocalin-2及PIGF水平比較

血清sFlt-1、Lipocalin-2水平比較，C組>B組>A組(P<0.05)；血清PIGF水平比較，A組>B組>C組(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清sFlt-1、Lipocalin-2及PIGF水平比較

2.2 各組24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR比較

24 h尿蛋白、FFAs比較，C組>B組>A組(P<0.05)；C組UA、TG及HOMA-IR水平高于A、B組(P<0.05)，但A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR比較

2.3 不同程度PE患者血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、FFAs、UA、TG水平及24 h尿蛋白、HOMA-IR比較

重度PE組患者血清sFlt-1、Lipocalin-2、FFAs、UA、TG及24 h尿蛋白、HOMA-IR水平高于輕度PE組；PIGF水平低于輕度PE組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同程度PE患者血清 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、FFAs、UA、TG水平及24 h尿蛋白、HOMA-IR比較

2.4 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR的相關性

相關性分析顯示，患者血清sFlt-1、Lipocalin-2水平與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR呈正相關(P<0.05)；血清PIGF水平與上述指標呈負相關(P<0.05)。見表5。

表5 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR的相關性分析

3 討論

GDM合并PE患者內皮損傷和胰島素抵抗加重，且有研究[12]顯示，其較單純GDM更易發生早產、巨大兒、新生兒窒息、畸形等，更有甚者發生母體多器官衰竭、死亡，嚴重影響預后。相關研究[13]表明，GDM合并PE患者產后易發生慢性低度炎癥、尿蛋白、脂代謝功能障礙以及內皮功能紊亂，產后2年內2型糖尿病發病率也高于正常人。

PIGF位于人染色體14號，高度同源于血管內皮生長因子(VEGF)，屬于其家族的一員，是一種由血管內皮細胞和胎盤滋養細胞分泌的二聚體糖蛋白，能有效促進血管生成[14]。sFlt-1是PIGF和VEGF的拮抗劑，可促進血管的新生及內皮增殖[15]。有研究[16]證實，sFlt-1與PIGF和VEGF結合后無法將信號傳至細胞內，阻斷PIGF和VEGF的生物活性，導致血管生成障礙。Lipocalin-2廣泛分布于人體腎、肺、肝等組織，有學者認為其與血管內皮損傷、免疫炎癥反映及糖代謝紊亂有關。

本研究結果顯示，GDM合并PE患者血清Lipocalin-2、24 h尿蛋白、FFAs水平較正常人升高(P<0.05)，且GDM合并PE患者高于單純GDM患者(P<0.05)；GDM合并PE患者舒張壓、收縮壓大于單純GDM、正常人(P<0.05)；GDM合并重度PE患者Lipocalin-2、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR高于輕度PE患者(P<0.05)，說明Lipocalin-2確實參加了疾病發生過程，可能是因為血管內皮損傷及胰島素抵抗；相關分析結果也顯示，Lipocalin-2與脂代謝各指標及HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，因此可通過胰島素抵抗發生脂質紊亂、一氧化氮合成下降、高血糖，增加外周血管阻力，導致血壓升高；而血管內皮細胞損傷也是導致PE的中心環節，血管內皮細胞損傷可持續增強胰島素抵抗，進一步釋放Lipocalin-2[17]。由此可見，GDM合并PE患者體內胰島素抵抗及血脂代謝紊亂隨疾病進展而增加，Lipocalin-2水平可反映疾病嚴重程度。本研究結果還發現，GDM、GDM合并PE患者血清sFlt-1水平較正常人升高(P<0.05)，且GDM合并PE患者高于GDM患者(P<0.05)；血清PIGF水平較正常人降低(P<0.05)，且GDM合并PE患者低于GDM患者(P<0.05)，與相關研究結果一致，提示血清sFlt-1、PIGF可能參與了PE的發病過程，這與兩者比例失衡有關，sFlt-1明顯升高，PIGF顯著下降，導致血管遷移、形成均發生障礙，影響胎盤血管重塑，引發胎盤缺氧缺血，抑制PIGF分泌、合成，兩者之間平衡被破壞，sFlt-1水平持續升高。相關性分析結果顯示，患者血清sFlt-1水平與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，血清PIGF水平與上述指標呈負相關(P<0.05)，表明其參加了GDM合并PE疾病的發生，可作為評估患者疾病嚴重程度的參考指標。本研究結果顯示，GDM合并PE患者24 h尿蛋白、UA水平隨著病情嚴重程度逐漸升高(P<0.05)，提示患者可能存在腎功能異常狀況。

綜上，GDM合并PE患者血清sFlt-1、Lipocalin-2水平升高，PIGF水平降低，其水平與胰島素抵抗、脂代謝紊亂相關，三者聯合檢測對早期預測腎功能損傷、GDM合并PE疾病有重要意義。