C反應蛋白/白蛋白、血小板/淋巴細胞比率與乳腺癌患者病理特征、新輔助化療療效的相關性

王鍇，郭向婷，宗守凱

(濟寧醫學院附屬日照市人民醫院，1.腫瘤科；2.風濕免疫科；3.普外科，山東 日照 276800)

乳腺惡性腫瘤極大威脅女性健康和生命安全，即使在現有醫療水平下，每年全球依然有大量患者死于乳腺癌，手術治療仍是目前最主流的治療方式[1]。新輔助化療(NAC)是在實施局部治療前做的全身化療，目的在于殺死潛在轉移細胞，縮小病灶，有利于后續手術治療，主要適用于中期腫瘤患者。但是，NAC治療存在一定風險，部分患者接受NAC治療后出現體質大幅下降，病情進展迅速等不良結局，進而導致這類患者失去根治腫瘤的機會，因此通過相關血清學指標預測NAC療效，評估患者病理特征變化，對指導治療以及改善預后具有重要的臨床意義[2-3]。血小板/淋巴細胞比率(PLR)屬于機體系統性炎癥指標，可反映機體炎癥水平，既往研究[4-5]表明PLR與乳腺癌NAC療效有一定關聯。血清C反應蛋白(CRP)作為一種高度敏感的炎癥指標，在臨床炎癥反應相關性疾病的診斷評估中應用極其廣泛。血清白蛋白(Alb)通常被直接用于評價患者營養狀態，間接反映疾病對機體的消耗程度[6-7]。CRP與Alb比率(CAR)研究聚焦于炎癥性腸病、惡性腫瘤和感染性疾病等，與預后轉歸程度密切相關[8-9]。本研究擬分析CAR和PLR與患者臨床病理特征和NAC療效的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年8月至2021年8月于日照市人民醫院確診的82例乳腺癌患者資料。納入標準：(1)符合中華醫學會婦產科學分會制定的《乳腺癌診療規范(2011年版)[10]中相關診斷標準，經穿刺病理學活檢確診為乳腺癌；(2)腫瘤單側單發；(3)臨床TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；(4)符合NAC治療指征且無化療史；(5)未曾接受過抗腫瘤治療。排除標準：(1)合并其他部位原發惡性腫瘤；(2)哺乳期、妊娠期婦女；(3)合并血液系統疾病；(4)精神狀態異常，無法溝通配合。根據乳腺癌治療反應MillerPayne分級標準[11]分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ級表示腫瘤細胞數量總體未減少，Ⅱ級表示腫瘤細胞減少≤30 %，Ⅲ級表示腫瘤細胞減少30 %～90 %，Ⅳ級表示腫瘤細胞明顯減少≥90 %，Ⅴ級表示腫瘤瘤床部位切片未見浸潤性癌細胞。本研究將Ⅰ～Ⅳ級定義為non-pCR，V級定義為pCR；將研究對象分成 non-pCR組(n=60)和pCR組(n=22)。

1.2 NAC方案

患者入院后接受全面檢查，評估疾病進展和身體狀況，選擇恰當的NAC方案。參照中華醫學會乳腺外科分會相關共識指南[12]，本研究納入研究對象均采用TAC方案[多西他賽(DTX)75 mg/m2+吡柔比星(THP-ADM)50 mg/m2+環磷酰胺(500 mg/m2]，HER-2陽性患者按照指南聯合靶向藥物曲妥珠單抗注射液(美國Genentech Inc.)靜脈注射治療，初次負荷劑量為4 mg/kg，90 min內注射完畢，建議每周曲妥珠單抗維持用量為2 mg/kg，治療24周。DTX注射劑(四川匯宇制藥有限公司)靜滴，所有患者接受DTX治療前須口服糖皮質激素，靜滴濃度不超過0.9 mg/mL，3周/次。THP-ADM注射液(海正輝瑞制藥有限公司)，1周/次。CTX注射液(Baxter Oncology GmbH)，1周/次，連用兩次，休息1～2周重復。21 d為1個化療周期，治療6～8個周期后評估療效，有效者進行手術治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料和臨床病理特征 記錄兩組患者年齡、體質量(BMI)、月經狀態、生育史、分子亞型、臨床TNM分期、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)陽性表達、臨床TNM分期等資料。

1.3.2 血清學指標 所有患者在入院24 h內不接受任何藥物治療，采集外周靜脈血10 mL，2 000 rpm離心15 min，取上清液，置于-80 ℃下保存送檢。常規生化法(Sysmex XT-4000i)進行血常規檢查，記錄患者血小板計數(PLT)、淋巴細胞數(LYMPH#)。采用免疫比濁法檢測患者CRP水平，雙縮脲比色法檢測血清Alb。按公式PLR=PLT/LYMPH#，CAR=CRP/Alb，計算CAR和PLR。

1.3.3 病理學結果 免疫組化法檢測患者ER、PR和Her-2表達水平，ER和PR陽性標準定義為陽性細胞數≥1%，Her-2陰性結果定義為免疫組化結果為(-)和(+)，陽性結果定義為免疫組化結果為(+++)，若免疫組化結果為(++)則視為“不確定”，需進一步進行原位熒光雜交法檢測，如顯示有擴增則判定為HER-2陽性，如顯示無擴增則判定為HER-2陰性。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、BMI、月經狀態、生育史和Her-2陽性表達比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者乳腺癌分子亞型、臨床分期、ER陽性表達、PR陽性表達、CRP、Alb、PLT和LYMPH#比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 non-pCR組和pCR組患者基線資料

2.2 ER、PR和Her-2(-)和(+)典型病理圖片

乳腺癌患者ER、PR和Her-2陽性病理圖片中均可見被染成棕黃色細胞，ER、PR棕黃色顆粒在細胞質及細胞核，Her-2棕黃色顆粒在細胞膜；陰性未見明顯染成棕黃色細胞。見圖1。

2.3 兩組患者CAR、PLR比較

pCR組患者CAR和PLR均小于non-pCR組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 non-pCR組和pCR組患者CAR、PLR比較

2.4 CAR、PLR對NAC療效的預測價值

對乳腺癌患者NAC后療效進行變量賦值，將MillerPayne分級為V級(pCR)定義為0，將MillerPayne分級為Ⅰ～Ⅳ級(non-pCR)定義為1；CAR、PLR及聯合檢測對NAC療效的AUC值分別為0.755、0.731、0.827。聯合檢測NAC療效的特異性和靈敏性高于單項指標檢測。見圖2及表3。

表3 CAR、PLR對NAC療效的預測價值

2.5 患者不同病理特征下的CAR、PLR比較

患者不同分子亞型、臨床分期、ER陽性表達、PR陽性表達、浸潤程度、遠端轉移和淋巴結轉移的CAR和PLR值間差異，均有統計學意義(P<0.05)；Her-2陽性表達的CAR和PLR值間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 患者不同病理特征下的CAR、PLR比較

2.6 CAR、PLR與乳腺癌病理特征的相關性

對CAR、PLR間差異具有統計學意義的乳腺癌病理特征進行變量賦值。Pearson相關性分析顯示，乳腺癌分子亞型與CAR和PLR值無相關性(P>0.05)，臨床分期、浸潤程度、遠端轉移和淋巴結轉移與CAR、PLR呈正相關(P<0.05)，ER陽性表達和PR陽性表達與CAR、PLR值呈負相關(P<0.05)。見表5及表6。

表5 乳腺癌病理特征變量賦值

表6 CAR、PLR與乳腺癌病理特征的相關性

3 討論

NAC可縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，殺滅患者機體中循環腫瘤細胞及微轉移病灶，令患者遠期生存獲益[13-14]。

pCR組和non-pCR組患者乳腺癌分子亞型、臨床分期、ER陽性表達、PR陽性表達、CRP、Alb、PLT和LYMPH#比較差異均有統計學意義，pCR組分子亞型以Luminal型為主，non-pCR組患者的三陰性乳腺癌和Her-2過表達型乳腺癌比例則明顯升高，說明Luminal型乳腺癌患者預后更好，接受NAC后獲得完全緩釋的可能性更高。Luminal型乳腺癌是指ER和PR受體呈陽性表達而HER-2受體呈陰性表達的一類乳腺癌分子亞型，此類患者通常對內分泌治療藥物敏感，因此經NAC治療后能夠取得良好預后，甚至病理完全緩釋[15]。Her-2過表達型乳腺癌患者HER-2受體呈陽性表達，腫瘤惡性程度較高，復發轉移較早，并且容易出現耐藥現象，因此NAC治療后雖然部分患者腫瘤得到有效緩解，但不少患者預后仍不樂觀[16]。三陰型乳腺癌則是目前乳腺癌治療中的難點與重點，該分子亞型乳腺癌患者ER受體、PR受體和HER-2受體均呈陰性表達，侵襲性高、易復發轉移并侵犯其他組織，患者生存期普遍不理想，對內分泌治療和靶向治療均無效，因此該類患者也是經NAC治療后效果不理想的主要人群，而這三種乳腺癌類型表現出的不同的治療結局也說明ER受體和PR受體的陽性表達與NAC療效密切相關[17]。此外，pCR組臨床分期低的患者占多數，non-pCR組組患者臨床分期高的患者比例增加，說明臨床分期影響NAC療效。此外，本研究中，pCR組患者CRP、PLT水平均明顯低于non-pCR組，而Alb水平和LYMPH#值明顯高于non-pCR組，說明CRP、PLT、Alb水平和LYMPH#值可能與NAC療效有關。目前，臨床常用CAR(CRP/Alb)和PLR(PLT/LYMPH#)揭示患者機體炎癥反應水平，炎癥反應在加重組織損傷，在腫瘤的發生、進展和轉移侵襲等過程中至關重要[18-19]。

本研究顯示，pCR組患者CAR和PLR均明顯小于non-pCR組，說明CAR和PLR值與NAC療效有一定相關性，理論上CAR和PLR越大的患者，其NAC療效越差，預后轉歸情況越不理想。而CAR、PLR可預測NAC療效，究其原因可能為：機體免疫應答水平和炎癥反應可通過炎性細胞和細胞因子水平反映，血小板和淋巴細胞水平變化能夠揭示機體免疫失調、增殖異常等情況。淋巴細胞作為免疫系統關鍵組成部分，可通過特異性識別腫瘤細胞進而將其殺死，PLT數值減少預示局部浸潤減少，免疫水平降低，機體抗腫瘤能力下降，腫瘤惡性增殖、侵襲和轉移能力增強[20]。腫瘤患者PLT升高，淋巴細胞數量(LYMPH#)減少，則表現為PLR值上升。目前CAR在腫瘤研究尤其是惡性腫瘤預后中廣泛應用，炎癥反應是適宜腫瘤形成的微環境，炎性細胞和炎癥趨化因子在腫瘤生長、轉移和分化過程中發揮強大的調節作用。既往研究[21]顯示，血清CAR值相對較低的患者生存率高于CAR值較高的患者，說明CAR值能夠預測患者預后。后續ROC結果顯示，CAR、PLR及聯合檢測對NAC療效的AUC值分別為0.755、0.731、0.827，兩者聯合檢測NAC療效的特異性和靈敏性高于單項指標檢測。基于此，臨床可通過檢測患者CRP、PLT、Alb水平和LYMPH#值，計算CAR、PLR值，以預測NAC治療的療效。本研究表明，不同分子亞型、臨床分期、ER陽性表達、PR陽性表達、浸潤程度、遠端轉移和淋巴結轉移的CAR和PLR值比較差異均有統計學意義。CAR和PLR值高的患者三陰性乳腺癌和Her-2過表達比例明顯上升，因此ER和PR陽性表達率較低，采用NAC治療可能無法取得較良好的治療效果。此外，CAR和PLR值高的患者的臨床分期、腫瘤浸潤程度高于CAR和PLR值低的患者，更容易發生遠端轉移和淋巴結轉移，不利于臨床干預和促進預后轉歸。本研究中，乳腺癌分子亞型與CAR和PLR值無明顯相關性，臨床分期、浸潤程度、遠端轉移和淋巴結轉移與CAR、PLR呈正相關，ER陽性表達和PR陽性表達與CAR、PLR值呈負相關。這說明CAR和PLR值越高，患者臨床分期和腫瘤浸潤程度越高，遠端轉移和淋巴結轉移的可能性更高，ER和PR陽性表達率越低，因此趨向于對內分泌治療敏感性較低。因此，當臨床檢驗結果顯示乳腺癌患者CAR和PLR值較高時，應進行多項檢查并慎重考慮是否接受NAC治療。

綜上所述，CAR和PLR值與乳腺癌患者病理特征顯著相關，可通過檢驗值粗略評估病情進展情況和預測NAC療效。