H型高血壓患者血漿Hcy水平、凝血因子與動脈硬化、心室肥厚的相關性

鄧小如，鐘海洋，練露萍

(惠州市中心人民醫院，1.醫學檢驗科；2.心血管內科；3.超聲醫學科，廣東 惠州 516001)

高血壓是臨床最常見的心血管疾病，其發病率逐年升高且發病年齡趨于年輕化，其冠心病、腦病、慢性腎病等并發癥是影響患者預后的主要原因[1]。H型高血壓是指合并外周血同型半胱氨酸(Hcy)水平升高的原發性高血壓，患者機體并存高血壓和高同型半胱氨酸血癥(HHcy)的雙重疾病狀態，故危害性高于單純原發性高血壓。H型高血壓患者會出現冠心病、腦卒中風險的明顯提升，國外的學術觀點已將HHcy作為心腦卒中一級預防中的危險因素[2]，而在我國高血壓的患者中，H型高血壓患者的比例高達75%～80%[3]，HHcy與高血壓均為冠心病、腦卒中的獨立危險因素且存在協同作用[4]，但其確切機制并未完全闡明。因此，深入分析H型高血壓針對靶器官的損害機制，對于指導臨床預防和治療工作具有重要的意義。動脈硬化和心室結構改變是導致冠心病持續進展、心功能下降的主要病理機制，近年來的大量研究證實了H型高血壓患者的血漿Hcy水平與其動脈硬化、心室肥厚的發生和進展密切相關，多種損害機制假說應運而生[5]，凝血功能異常是其中的重要組成部分，但相關研究一般選取常規凝血纖溶指標作為觀察指標，研究結果分歧較多，且缺乏針對凝血因子異常作用機制的臨床研究證據。因此，本研究擬探討H型高血壓患者血漿Hcy水平與凝血因子及動脈硬化、心室肥厚的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月在惠州市中心人民醫院就診的436例高血壓患者作為研究對象，根據是否為H型高血壓將患者分為研究組(H型高血壓患者，n=220)和對照組(單純高血壓患者，n=216)，選取同期在醫院接受體檢的300名非高血壓受檢者作為體檢組，3組研究對象均簽署知情同意書自愿參與本研究。納入標準：(1)高血壓的診斷依據《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[6]，診斷標準：在未應用降壓藥物情況下非同日3次測量診室血壓，收縮壓(SBP)>140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)>90 mmHg，在既往有高血壓史且目前正在應用降壓藥物情況下，血壓低于上述標準仍診斷為高血壓。(2)H型高血壓的診斷依據《H型高血壓診斷與治療專家共識》[7]，診斷標準：在確診原發性高血壓的前提下血漿Hcy水平>10 μmol/L。體檢組研究對象均經血壓測量、詢問病史和藥物應用史排除高血壓。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液系統疾病；(2)長期血壓控制不佳或終末期高血壓并發癥；(3)明確診斷為繼發性高血壓、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心瓣膜病、心臟發育畸形或非冠心病原因致心功能下降；(4)具有心絞痛、心肌梗死病史。

1.2 觀察指標

1.2.1 基礎資料 通過查閱門診記錄、住院病歷和體檢報告，對三組研究對象的年齡、性別構成、體質量指數(BMI)、合并糖尿病、吸煙史及SBP、DBP、血清肌酐(sCr)、血尿素氮(BUN)、血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平等基礎資料進行比較。

1.2.2 血漿Hcy水平 以乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝真空試管采集3組研究對象的空腹外周血樣本，門診患者的采血時間為就診當日，住院患者的采血時間為住院次日，體檢者的采血為體檢當日，以3 000 rpm離心20 min后分離血漿樣本，采用循環酶法對血漿Hcy水平進行檢測，檢測儀器為Solution3 AXSYM免疫分析儀(美國雅培公司)，試劑盒購自北京康思潤業生物技術有限公司。

1.2.3 血漿凝血因子水平 取上述血漿樣本，采用酶聯免疫吸附試驗法對血漿凝血因子(blood coagulation factor，F)Ⅰ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ水平進行檢測，檢測儀器為InfiniteM1000Pro型多功能酶標儀(瑞士帝肯公司)，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.4 頸動脈硬化情況 在完成上述采血操作后對三組研究對象行頸動脈超聲檢查，檢查儀器為F3型彩色超聲多普勒診斷儀(日立阿洛卡公司)，設置探頭頻率為6～12 MHz，分別對受檢者的雙側頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈、頸外動脈的內膜中層厚度(IMT)進行檢測，連續測量3個心動周期，取平均值作為最終測量值，當IMT不規則增厚超過1.3 mm時判定為動脈硬化斑塊形成。

1.2.5 左心室肥厚情況 于完成頸動脈超聲檢查后立即對三組研究對象行超聲心動圖檢查，檢查儀器同頸動脈超聲檢查，檢查時囑患者取左側臥位，設置探頭頻率為2～4 MHz，對受檢者的左室舒張末期內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)進行測量，采用Deiereux公式計算左心室質量指數(LVMI)，計算公式：LVMI=左心室質量/體表面積；左心室質量=0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3]+0.6。心室肥厚的判定標準為：男性LVMI>115 g/m2或女性LVMI>95 g/m2。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 3組研究對象基礎資料的比較

體檢組、對照組、研究組研究對象的血清TG、TC、LDL-C水平依次升高，研究組或對照組患者的SBP、DBP水平均高于體檢組，各組間的差異均有統計學意義(P<0.05)；研究組或對照組患者合并糖尿病、具有吸煙史的比例均高于體檢組，各組間的差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象基礎資料的比較

2.2 3組研究對象血漿Hcy、凝血因子水平的比較

體檢組、對照組、研究組研究對象的血漿Hcy、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平依次升高，各組間的差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組研究對象血漿Hcy、凝血因子水平的比較

2.3 3組患者頸動脈硬化、左心室肥厚情況的對比

體檢組、對照組、研究組研究對象的IMT、LVMI水平依次升高，各組間的差異均有統計學意義(P<0.05)；體檢組、對照組、研究組研究對象的頸動脈硬化、左心室肥厚患病率依次升高，各組間的差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者頸動脈硬化、左心室肥厚情況的對比n(%)]

2.4 H型高血壓患者血漿Hcy水平與凝血因子水平及動脈硬化、心室肥厚程度的相關性分析

直線相關分析結果顯示，研究組患者的血漿Hcy水平與血漿FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平及IMT、LVMI水平均呈正相關(P<0.05)。患者的血漿FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平與IMT、LVMI水平均呈正相關(P<0.05)。見表4及表5。

表4 H型高血壓患者血漿Hcy水平與凝血因子水平、IMT、LVMI水平的相關性

表5 H型高血壓患者血漿凝血因子水平與IMT、LVMI水平的相關性

3 討論

本研究中，H型高血壓患者的頸動脈硬化、左心室肥厚患病率和程度均高于單純高血壓患者，脂質代謝紊亂更加嚴重，而患者的血漿Hcy水平與上述病變程度均具有相關性，這與相關研究[8]結果一致。高血壓合并HHcy可發揮顯著的協同作用，導致血管疾病的風險比可高達11.3[9]；高血壓患者的血漿Hcy水平每升高5 μmol/L，其卒中風險可增加59%，而血漿Hcy水平每降低3 μmol/L，其卒中風險可降低24%[10]。本研究未觀察到H型高血壓患者即時血壓水平與單純高血壓患者存差異，HHcy提升高血壓患者靶器官損害風險的直接原因可能是其對患者血壓產生不良影響。既往研究[11-12]發現，高血壓患者血漿Hcy水平與其血壓水平呈線性正相關關系，而與降壓藥物的降壓療效呈線性負相關關系，與單純高血壓患者相比較，H型高血壓患者的血壓降幅和血壓達標率均較低，在開展葉酸或飲食干預降低其血漿Hcy水平后，其血壓控制效果也會得到相應的改善。H型高血壓患者的24 h SBP及其變異性、24 h DBP變異性更高，而較高的血壓變異性是導致高血壓患者的頸動脈IMT提升和左心室肥厚的獨立危險因素[13-15]。此外，H型高血壓患者的動態脈壓和血壓晨峰均較高，非杓型血壓節律患者比例較多，易出現室性心律失常和復雜性心律失常[16]，而這些特征也會進一步促進患者頸動脈粥樣硬化及左心室肥厚的發生。另一方面，血漿Hcy水平的升高還可導致患者出現氧化應激、內質網應激、血管內皮細胞損傷、血液粘稠度增高、鈣信號紊亂等病理改變[17]，并導致更嚴重的脂質代謝紊亂，這與高血壓產生了協同作用。除了本研究中報道的脂質代謝指標外，既往研究[18-19]還發現C反應蛋白、血管緊張素Ⅱ受體、血管緊張素轉換酶及Th1、Th2、Th17等效應T細胞亞群均可能參與了H型高血壓合并左心室肥厚的病理過程。因此，雖然H型高血壓患者的靶器官損害機制仍有待進一步的研究予以討論，但患者血漿Hcy水平可作為評價其動脈硬化和心室肥厚風險及病變程度的實驗室指標。

本研究顯示，與單純高血壓患者比較，H型高血壓患者存在部分血漿凝血因子表達水平升高，其血漿Hcy水平與這些凝血因子水平具有相關性，而且凝血因子水平也與頸動脈硬化、左心室肥厚程度具有相關性，這提示了血漿Hcy水平導致凝血因子表達異常可能是H型高血壓患者靶器官的機制之一。Hcy水平升高與血栓類疾病的發生具有相關性，其主要機制可能與血管內皮功能損害、血小板異常激活、凝血因子異常活化、凝血-纖溶功能失衡有關[20]。有研究[21]觀察到發生靜脈血栓的腫瘤患者血漿Hcy水平明顯升高，與之相伴隨的是部分血漿凝血因子水平升高；而高血壓患者血壓變化節律、頸動脈斑塊穩定性也與FⅠ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ等血漿凝血因子表達有關[22-23]。在四種存在差異的凝血因子中，FⅦ、FⅤ與血漿Hcy、IMT、LVMI的相關性較強，FⅦ是機體外源性凝血途徑的首個催化酶，也參與了內源性凝血啟動途徑，是生理和病理凝血反應的主要啟動因子。血漿FⅦ水平升高也被認為是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素，特別是與心肌梗死、心源性猝死等主要心血管事件密切相關[24]。遺傳因素和環境因素均可對人體的血漿FⅦ水平產生影響，一方面，中國漢族人群中存在著FⅦ基因突變，特定的FⅦ基因型可能是促進高血壓患者發生心腦血管疾病的遺傳危險因素[25]；另一方面，HHcy、糖尿病、血脂代謝異常、肥胖等代謝性疾病可能也會促進血漿FⅦ水平的升高，血漿Hcy水平升高可能通過損害血管內皮功能導致血管氧負荷增加和過氧化物堆積，降低了一氧化氮活性，而這種炎癥應激損害導致了血漿FⅦ水平和血液粘度的升高，最終誘發血小板聚集、血栓形成及動脈粥樣硬化[26]。FⅤ是一種具有促凝與抗凝雙重作用的凝血因子，不僅能夠活化FX、誘導凝血酶原復合物形成、激活凝血酶原，而且能夠對組織因子途徑抑制物和活化蛋白C的抗凝作用進行調控。Hcy水平升高導致血漿FⅤ表達上調的機制是Hcy可能通過誘導低密度脂蛋白氧化、損傷血管內皮細胞、促進血管平滑肌細胞增殖、提升血栓素活性等[27]，但目前的臨床證據尚不支持FⅤ基因多態性與心腦卒中顯著相關的結論，其確切作用機制還需要進一步的研究進行討論。

綜上，H型高血壓患者存在部分血漿凝血因子表達上調，其水平與動脈硬化、心室肥厚程度具有相關性，血漿Hcy水平與上述病理變化程度均相關，凝血因子表達異常可能是H型高血壓靶器官損害的機制之一。