血清Hcy、hs-CRP及抗β2糖蛋白1抗體、抗心磷脂抗體與腦梗死的關系

陶曉明，劉偉，陳向華，宗春光，丁萌，趙春楠，尤立揚

(承德醫學院附屬醫院，1.檢驗科；2.神經內科；3.體檢科，河北 承德 067000)

腦梗死是神經科常見病，發病率、致殘率和致死率高是該病的特點。目前，臨床對于急性腦梗死危險因素的研究較多，大量的研究[1]已證明，高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓等是導致急性腦梗死發生的危險因素，心房血栓、吸煙、糖尿病等也與急性腦梗死的發生有密切關系。但上述諸多危險因素只能部分解釋急性腦梗死的發生，如急性腦梗死患者中僅有15%左右是由高脂血癥、動脈粥樣硬化引起，有10%左右是由高血壓等引起，而大部分患者急性腦梗死發生的原因不明。由此有學者推斷尚有新的危險因素未發現。神經內分泌系統的炎癥反應和氧化應激，被認為是腦梗死病理生理學的重要方面。近年來，相關研究[2]發現，腦梗死患者中部分生物標志物會出現顯著的改變，在高危患者篩查中有極大的潛力。同型半胱氨酸(Hcy)、超敏 C 反應蛋白(hs-CRP)是動脈粥樣硬化型的危險因素[3]。最近，抗磷脂抗體與急性腦梗死的相關性受到臨床的高度關注，抗磷脂抗體包括抗β2糖蛋白1抗體(aβ2-GP1)、抗心磷脂抗體(ACA)成為病因研究的熱點。本研究旨在探討Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平與腦梗死的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月至2019年6月承德醫學院附屬醫院診治的192例腦梗死患者為研究對象，根據入院時美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分分為輕度組(NIHSS 評分<5分，n=103)、中度組(NIHSS 評分=5～15 分，n=57)和重度組(NIHSS 評分≥16分，n=32)；另選60名同期年齡、性別配對的體檢健康志愿者為對照組。本研究經院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。納入標準：(1)病例組患者均為首發急性腦梗死，經CT或MRI檢查有明確的梗死病灶，符合中華醫學會神經病學分會2014年修訂的中國急性缺血性腦梗死診斷標準；(2)對照組為健康體檢者。排除標準：(1)合并合并血液系統疾病患者；(2)肝、腎、子宮等器質性病變患者；(3)合并精神疾病患者；(4)合并惡性腫瘤患者。

1.2 方法

分別采集健康體檢者體檢當天及病例組患者入院次日清晨空腹靜脈血10 mL，3 500 rpm離心5 min 分離血清。采用酶循環法檢測(貝克曼 AU5800全自動生化儀，試劑盒生產廠家為南京澳林生物科技有限公司)Hcy水平，血清Hcy>15 μmol/L為陽性；采用免疫散射比濁法檢測(西門子BNⅡ特種蛋白分析儀及配套試劑)hs-CRP水平，hs-CRP>3 mg/L為陽性;采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測aβ2-GP1和 ACA滴度水平，均為IgGAM混合型(試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷股份公司)，嚴格按說明書步驟操作。aβ2-GP1和ACA單位均以RU/mL表示。

1.3 觀察指標

(1)各組對象基線資料：包括年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、NIHSS評分等；(2)各組對象血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平；(3)Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平對腦梗死的診斷價值；(4)Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平診斷腦梗死的準確性。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 各組對象基線資料比較

各組對象年齡、性別、吸煙史比例，差異無統計學意義(P>0.05)；各組對象基礎疾病及病例組NIHSS評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者基線資料比較

2.2 各組對象血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平比較

各組對象血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且重度組>中度組>輕度組>對照組(P<0.05)。見表2。

表2 各組對象血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平比較

2.3 血清 Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平對腦梗死的診斷價值

ROC曲線分析顯示，血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1、ACA的Cut-off值為9.72 μmol/L、2.05 mg/L、14.28 RU/mL、8.93 RU/mL時，AUC曲線下面積(AUC)分別為0.715、0.670、0.729、0.872，對腦梗死診斷有一定的價值。見表3。

表3 血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1及ACA水平對腦梗死的診斷價值

2.4 各指標診斷腦梗死的準確性比較

192例腦梗死患者及60名對照組健康體檢者均以血清Hcy 9.72 μmol/L、hs-CRP 2.05 mg/L、aβ2-GP1 14.28 RU/mL、ACA 8.93RU/mL為Cut-off值，高于Cut-off值為陽性，低于Cut-off值為陰性。以是否發生腦梗死為金標準，采用kappa一致性檢驗，Hcy診斷腦梗死的kappa=0.285，一致性差；hs-CRP診斷腦梗死的kappa=0.323，一致性差；aβ2-GP1診斷腦梗死的kappa=0.485，一致性一般；ACA診斷腦梗死的kappa=0.499，一致性一般；聯合檢測以其中任一指標陽性則為陽性。敏感性為94.27%，特異性為50.00%。聯合檢測診斷腦梗死的kappa=0.613，一致性較好。見表4。

表4 各指診斷腦梗死的準確性比較

3 討論

研究新的未知的引起腦梗死的因素，對于腦梗死的一級和二級預防有重大意義。Hcy是一種含硫氨基 酸，臨床研究[4-5]已證實，高同型半胱氨酸血癥患者血管內皮損傷發生的機率更高，更容易發生脂質氧化及血栓形成等。hs-CRP 是微量存在于血清中一種敏感性較高的炎癥標志物，也是不穩定動脈粥樣斑塊血栓形成的危險信號，其水平升高往往提示血管內皮細胞出現慢性、持續性損傷。既往對于aβ2-GP1、ACA的檢測主要用于診斷系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等疾病中。近年來，aβ2-GP1、ACA與腦梗死的關系開始受到臨床的廣泛關注，有研究[6-9]發現，調整了高血壓、高脂血癥等傳統腦梗死危險因素后，aβ2-GP1、ACA陽性者腦梗死發生的風險約是陰性者的5.6倍。有研究對女性腦梗死患者與健康人群的aβ2-GP1、ACA水平進行了比較，結果顯示，前者高于后者，因此認為高aβ2-GP1、ACA水平是女性腦梗死發生的獨立危險因素[10]。

在各組患者基線資料比較發現，病例組患者高血壓、冠心病、糖尿病等的構成比例高于對照組(P<0.05)，說明傳統的危險因素是腦梗死發生的重要原因之一。但危險因素并不止于此。健康對照組與腦梗死不同嚴重程度亞組間血清Hcy、hs-CRP及aβ2-GP1、ACA水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且重度組>中度組>輕度組>對照組(P<0.05)。提示血清Hcy、hs-CRP及aβ2-GP1、ACA水平與腦梗死密切相關，血清Hcy、hs-CRP及aβ2-GP1、ACA水平越高，腦梗死的程度越嚴重。腦梗死患者hs-CRP水平高于對照組(P<0.05)，原因可能是由于動脈粥樣硬化引發慢性血管炎癥，血管內皮細胞損傷所致，hs-CRP水平越高，血管炎癥，血管內皮細胞損傷越嚴重，腦梗死程度越嚴重。而機體代謝受阻時Hcy在體內聚集，會加重炎癥反應、氧化應激及血管內皮損傷。aβ2-GP1、ACA升高主要反應自身免疫和感染兩種疾病狀態，其生物學功能及產生的機制尚未完全闡明，有研究[11-12]認為 aβ2-GP1、ACA是一組針對蛋白復合物和帶負電荷的磷脂或磷脂的異質性抗體。另有研究[13-14]認為與血小板減少、血栓形成有關。而aβ2-GP1、ACA可能通過多種方式干擾凝血系統，隨著aβ2-GP1、ACA水平升高，血液呈現高凝狀態,繼而血栓形成增加，從而加速動脈粥樣硬化進程，最終斑塊破裂而發生致腦梗死。所以如檢測高危人群血清Hcy、hs-CRP及aβ2-GP1、ACA水平升高，一是提示血液高凝狀態，有血栓形成的風險，二是提示存在慢性血管炎癥，血管內皮細胞損傷，應引起重視，采取積極的措施做好腦梗死的一級防治。本研究結果顯示，血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1、ACA的Cut-off值為9.72 μmol/L、2.05 mg/L、14.28 RU/mL、8.93 RU/mL時，Youden最高，以上各指標單獨檢測的敏感度分別為77.60%、81.77%、83.85%、89.06%，特異度分別為53.33%、51.66%、61.67%、60.00%。而聯合檢測的敏感性為94.27%，特異性為67.74%。聯合檢測敏感度和特異度均高于單一指標檢測。kappa一致性檢驗結果顯示，Hcy、hs-CRP診斷腦梗死的一致性差；aβ2-GP1、ACA診斷腦梗死的一致性一般；聯合檢測診斷腦梗死的一致性較好。

綜上，血清Hcy、hs-CRP、aβ2-GP1、ACA與腦梗死的嚴重程度相關，在高風險人群腦梗死篩查中，aβ2-GP1、ACA的診斷價值高于Hcy、hs-CRP，四種指標聯合可提高準確率。本研究由于研究時間較短，樣本量不足，研究結果有待進一步擴大樣本加以證實。