1例卡瑞利珠單抗致免疫相關性心肌炎并文獻分析

張維，艾超，冀召帥，張雅鑫，毛乾泰

（清華大學附屬北京清華長庚醫院·清華大學臨床醫學院藥學部，北京102218）

卡瑞利珠單抗為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，經國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝細胞癌（HCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌和鼻咽癌，是目前國內獲批適應證最多、臨床應用廣泛的免疫檢查點抑制劑（ICIs）［1］。免疫相關不良事件（irAE）為其最常見不良反應，主要表現為反應性皮膚毛細血管增生癥（77.4%）、內分泌疾病（32.9%）、肝炎（10.5%）、皮膚不良反應（6.7%）、免疫相關性肺炎（4.1%）、血小板減少癥（1.5%）、腎炎（1.0%）、腹瀉及結腸炎（0.9%）、心肌炎（0.2%）等［1］。現報道1例應用卡瑞利珠單抗治療HCC誘發免疫相關性心肌炎的患者，并對國內外已公開發表卡瑞利珠單抗引起不良反應的文獻進行總結，為其臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，55歲，身高174 cm，體質量82.5 kg，體質量指數（BMI）27.25 kg/m2。2021年1月16日，無誘因突發右季肋區劇烈疼痛伴大汗。就診行腹部CT檢查示：肝內多發占位、侵犯膽囊、門靜脈癌栓、腹腔轉移，膽囊多發結石伴膽囊炎。肝占位穿刺活檢示：HCC，乙型肝炎表面抗原陽性［HBsAg（+）］。基因檢測示：高頻率微衛星不穩定型（MSI-H），高腫瘤突變負荷（TMB-H）。2月10日，開始于外院行PD-1抑制劑治療，共3次，間隔21 d 1次，第1次為信迪利單抗，第2次、第3次為卡瑞利珠單抗，劑量不詳；甲磺酸侖伐替尼膠囊，每次12 mg，每日1次，口服；替吉奧膠囊，每次40 mg，每日2次，口服；富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，每次300 mg，每日1次，口服，抗乙型肝炎病毒（HBV）治療。3月16日，出現四肢肌肉酸痛，逐漸蔓延至全身，出現全身乏力。3月20日，查肌酸激酶（CK）、心肌酶均無明顯異常，未處理，之后出現畏光、視物重影、右眼瞼下垂，無胸痛、呼吸困難等不適。3月30日，自覺癥狀加重，外院就診查生化全項示：CK 5 689 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）757.1 U/L，肌酸激酶MB型同工酶（CK-MB）211 ng/mL。心電圖示：竇性心律，正常心電圖。4月2日，入我院治療。既往無特殊病史，否認高血壓、糖尿病、腎病史，否認肝炎、結核等傳染病史，否認外傷、手術及輸血史，否認藥物、食物過敏史。

入院主訴：右季肋區疼痛2月余，肌肉酸痛20余天。體格檢查示：體溫36.5℃，脈搏88次/分，呼吸頻率20次/分，血壓150/99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；皮膚鞏膜無黃染，肝掌（+），心肺聽診（-），肝臟劍突下8 cm、邊緣鈍、質韌、觸痛（+），肝脾肋下未觸及，移動濁音（-），雙下肢不腫。實驗室檢查示：心肌損傷標志物組合，CK 6 880 U/L，CK-MB 181.7 ng/mL，肌紅蛋白（Myo）2 233 ng/mL，超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）0.824 ng/mL；生化全項示：丙氨酸氨基轉移酶204.2 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶325.7 U/L，堿性磷酸酶148.6 U/L，腺苷脫氨酶25.5 U/L，白蛋白33.8 g/L，總膽汁酸12.2 μmol/L，CK 7 237.8 U/L，LDH 892 U/L，免疫球蛋白G 18.83 g/L，淀粉酶（血）200.1 U/L。腎功能、電解質、凝血功能、血脂均未見明顯異常。入院診斷：免疫治療相關心肌炎；肌炎；肝惡性腫瘤；低蛋白血癥；肝功能異常。

處置與轉歸：入院后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g，每日1次，靜脈滴注（4月2日至4日）。4月2日，實驗室檢查心肌損傷標志物組合示：氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）28.03 pg/mL，hs-TnT 0.824 ng/mL，CK 6 880 U/L，CK-MB 181.7 ng/mL。4月5日，復查心肌損傷標志物組合示：NT-proBNP 563.2pg/mL，hs-TnT 0.209 ng/mL，CK 334 U/L，CK-MB 17.85 ng/mL。調整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為120 mg，每日1次，靜脈滴注（4月5日至6日）。4月8日，復查心肌損傷標志物組合示：hs-TnT 0.651 ng/mL，CK 189 U/L，CK-MB 45.15 ng/mL。考慮hs-TnT升高至0.651 ng/mL，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加量至480 mg，每日1次，靜脈滴注（4月8日）；500 mg，每日1次，靜脈滴注（4月9日至11日），患者hs-TnT緩慢下降。4月12日，復查心肌損傷標志物組合示：hs-TnT 0.424 ng/mL，CK 131 U/L，CK-MB 38.03 ng/mL，調整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為160 mg，每日1次，靜脈滴注（4月13日至14日）。4月14日，復查心肌損傷標志物組合示：hs-TnT 0.458 ng/mL，CK 129 U/L，CK-MB 36.72 ng/mL。患者hs-TnT再次升高，經心臟內科、放射治療科、肝膽移植中心會診，4月14日及16日分別行血漿置換治療，置換量為2 000 mL，加用靜注人免疫球蛋白20 g（4月13日至24日），30 g（4月25日至5月4日），每日1次，靜脈滴注。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調整為120 mg，每日1次，靜脈滴注（4月19日至29日）。4月20日，復查心肌損傷標志物組合示：NT-proBNP 1792 pg/mL，hs-TnT 0.369 ng/mL，CK 104 U/L，CK-MB 11.57 ng/mL。4月28日，復查心肌損傷標志物組合示：hs-TnT 0.252 ng/mL，CK 65 U/L，CK-MB 10.77 ng/mL，各項指標均較前降低。4月30日，將糖皮質激素更改為醋酸潑尼松片40 mg，每日1次，口服（4月30日至5月6日）；35 mg，每日1次，口服（5月7日至9日）。患者右眼瞼下垂，考慮為重癥肌無力，予溴吡斯的明片60 mg，每6 h 1次，口服（4月7日至5月9日）。經糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白、溴吡斯的明等治療后，患者肌痛緩解，CK水平降至正常，右眼瞼下垂輕度改善。5月9日，復查心肌損傷標志物組合示：NT-proBNP 61.28 pg/mL，hs-TnT 0.12 ng/mL，CK 35 U/L，CK-MB 6.18 ng/mL。考慮患者病情平穩，出院繼續口服醋酸潑尼松片35 mg，每日1次，1周減5 mg，減至20 mg時每2周減5 mg，直至停藥。患者住院期間心肌損傷標志物水平變化見圖1。

圖1 2021年患者住院期間心肌損傷標志物水平變化Fig.1 Changes of myocardial damage marker levels in patients during hospitalization in 2021

2 討論

2.1 藥品不良反應相關性分析

此例患者為中年男性，既往無心臟疾病史。使用卡瑞利珠單抗1個月后出現心肌炎，合用侖伐替尼、替吉奧膠囊和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。侖伐替尼和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片再次使用后未出現心肌炎相關癥狀體征及檢驗檢查異常，替吉奧膠囊無心肌炎相關報道，考慮與上述3種口服藥品相關的可能性不大。患者第1次使用信迪利單抗距心肌炎發生2個月有余，用藥后未出現肌痛、乏力等相關癥狀，之后2次更換為卡瑞利珠單抗，用藥后出現肌肉酸痛、乏力，心肌酶譜異常。信迪利單抗有引發心臟毒性的可能，引起免疫相關性心臟毒性至首次使用發生的中位時間為22 d（20～368 d），中位持續時間為71 d（2～131 d），故不能完全排除信迪利單抗引發心肌炎的可能。使用國家藥品不良反應監測中心制訂的因果判斷準則評價上述病例不良反應的因果關系，考慮心肌炎“可能”由卡瑞利珠單抗所致。

2.2 卡瑞利珠單抗致免疫相關性心肌炎的發生機制

卡瑞利珠單抗致免疫相關性心肌炎的機制尚不完全清楚。GRABIE等［2］的研究表明，PD-1缺失可能通過介導T淋巴細胞對抗原刺激的增殖反應的失調，而增強心肌炎的病理表現［3］。ICIs主要以細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4），以及PD-1和程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體為代表［4］。治療過程中出現irAE可能是由于T淋巴細胞的活化平衡被破壞，導致某些器官或組織的免疫反應異常增強，損傷正常的組織或器官。

2.3 卡瑞利珠單抗藥品不良反應文獻分析

檢索中國知網（CNKI）、萬方、PubMed等數據庫，檢索主題詞為“卡瑞利珠單抗”“不良反應”“個案”。截至2022年3月15日，共檢索到卡瑞利珠單抗個案報道27篇［5-31］，涉及患者34例，發生的藥品不良反應為反應性毛細血管增生癥11例（32.35%）［5-11］，免疫相關性心肌炎8例（23.53%）［12-17］，免疫相關性肺炎6例（17.65%）［18-23］，皮疹3例（8.82%）［24-25］，甲狀腺功能異常2例（5.88%）［26-27］，血小板減少合并酮癥酸中毒1例（2.94%）［28］，白塞病樣病變1例（2.94%）［29］，肝功能損傷1例（2.94%）［30］，中毒性表皮壞死松解癥1例（2.94%）［31］。其藥品說明書顯示，不良反應數據來自10項共1 116例患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療的臨床研究，發生免疫相關性心肌炎3例（0.27%），其 中1級2例（0.18%）、5級1例（0.09%）；心肌炎發生的中位時間為1.1個月；2例（66.67%）患者接受了高劑量皮質類固醇（≥40 mg潑尼松等效劑量），起始劑量分別為100 mg和112.5 mg，給藥持續時間分別為1 d和0.4個月，病情均緩解，至緩解的時間分別為1.4個月和3.1個月。

收集美國食品藥物管理局（FDA）不良事件報告系統（FAERS）中2019年第1季度至2022年第1季度有關卡瑞利珠單抗的不良反應報告101份，涉及患者101例。其中，irAE 13例（12.87%），免疫相關不良反應中免疫相關性心肌炎4例（3.96%），免疫相關性肝炎4例（3.96%），免疫相關性肺部疾病4例（3.96%），免疫相關性腎臟疾病2例（1.98%），免疫相關性下垂體炎1例（0.99%），免疫相關性小腸結腸炎1例（0.99%），免疫相關性甲狀腺功能減退1例（0.99%）。上述不良反應在藥品說明書中均有記載。

2.4 本例患者免疫相關性心肌炎治療分析

該患者于3月16日最初出現乏力，肌肉酸痛時由于CK、心肌酶未出現明顯異常，未引起重視，半個月后癥狀逐漸加重，并出現右眼瞼下垂情況，考慮可能是由卡瑞利珠單抗引起的免疫相關性疾病。進行心肌酶譜、生化全項、心電圖檢查，根據檢驗檢查結果調整治療方案，使用大劑量糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白、血漿置換，治療1個月后癥狀好轉出院。該患者仍有治療不及時的情況，最初出現癥狀半個月內未作任何處理。

卡瑞利珠單抗引起的免疫相關不良反應，臨床主要表現為反應性皮膚毛細血管增生癥、內分泌疾病、肝炎、皮膚不良反應、免疫相關性肺炎、血小板減少癥、腎炎、腹瀉及結腸炎、心肌炎等。心肌炎致死率遠超常見心血管疾病。目前，國內外專家根據通用不良事件評價標準，制訂了系列針對irAE的分級診治指南/共識［32-35］。對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分評估，以排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的，且可通過中斷本品治療、皮質類固醇治療和或支持治療處理。

2.5 關注要點

本例不良反應分析旨在加深醫療人員對ICIs引起的免疫相關性心肌炎的認識。其藥品說明書中此類不良反應雖罕見，但在真實世界中，PD-1/PD-L1抑制劑的應用存在心肌炎的風險，且一旦發生極為兇險。因此，在給藥前后監測患者的心血管功能，腫瘤科及心臟病學科專家聯合診治，評估基線及心功能，早期識別并治療心臟毒性反應，提高患者對PD-1/PD-L1抑制劑的耐受性和治療效果，以提高患者的生存率，最大限度保證患者的用藥安全。