某院替加環素專檔管理及合理用藥情況分析*

李雯，賈萍，何夢婕，王華飛

（四川省婦幼保健院臨床藥學科，四川 成都610041）

抗菌藥物在治療感染性疾病中發揮了重要作用［1］，隨著抗菌藥物的大量使用，多重耐藥菌的增多，給臨床抗感染治療帶來了嚴峻挑戰，導致患者的醫療費用和死亡率增加。替加環素在米諾環素C-9位上引入叔丁基甘氨酰胺基，抗菌譜廣［2］，耐藥率低，可覆蓋碳青霉烯類抗菌藥物和糖肽類抗菌藥物難以治療的病原體，近年臨床用量大幅上升。作為基層抗菌藥物使用的最后一道防線，為減緩其過度濫用而導致耐藥率升高，國家發布相關文件［3-4］規范替加環素的使用，要求三級醫院對替加環素進行專檔管理。大部分醫院的專檔管理僅限于部分管理或每月進行事后隨機抽樣點評［5-7］。我院對替加環素的使用進行全樣本量全程化管理，包括對替加環素使用的合理性和對病歷中所有用藥進行點評。本研究中分析了我院2018年1月至2020年12月替加環素專檔管理中發現的不合理用藥問題、使用過程中發生的藥品不良反應（ADR）、超藥品說明說用藥等，為臨床合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫院信息系統獲取2018年1月至2020年12月使用替加環素的住院患者病歷資料120份。

1.2 方法

替加環素專檔管理：設立替加環素專檔管理專職臨床藥師，對替加環素的使用進行全程化管理。具體措施包括，具有副高及以上職稱的醫師才有開具醫囑的權限，且在用藥前需請具有資質的特殊級會診專家進行審核；用藥過程中臨床藥師對用藥療效及ADR進行追蹤，醫師與臨床藥師可實時溝通，進一步調整治療方案；停藥后，臨床藥師根據國家點評細則［4］及藥品說明書對開具替加環素的病歷進行點評，對于可疑不合理用藥的病歷，進一步組織臨床專家、臨床藥師共同參與審核，將最終審核為用藥不合理的病歷反饋給醫務部，對責任醫師進行約談，并扣除績效。

回顧性調查方法：統計患者的一般資料、感染部位、病原學檢查結果、用藥情況、臨床療效、給藥療程、ADR、超藥品說明書用藥等，并評價用藥合理性。其中，參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》［8］，比較治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實驗室檢測指標等。

療效評價：分為痊愈、顯效、無效（不明顯、未好轉）、死亡。總有效=痊愈+顯效。

用藥合理性評價：根據我國ADR報告規范要求，使用因果關系評價方法評價替加環素相關不良事件的關聯性；從管理指標、給藥方案、超藥品說明書用藥三方面綜合評價用藥合理性。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.5統計學軟件分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

120例患者中，男87例（72.50%），女33例（27.50%）；年齡19～90歲，平均（64.23±16.17）歲；分布于13個科室，使用量排名前4位的科室分別為呼吸科（38例）、神經外科（29例）、血液科（27例）、重癥醫學科（15例）。

2.2 感染部位

120例患者中，肺部感染84例（70.00%），肺部感染+膿毒血癥20例（16.67%），腹腔感染9例（7.50%），肺部感染+粒細胞缺乏6例（5.00%），尿路感染+菌血癥1例（0.83%）。

2.3 病原學檢查

120例患者的標本（包括痰液、腦脊液、肺泡灌洗液、膿液、腹腔積液、血液）均送檢，送檢率100%。檢出76份陽性結果，除1例從血液中檢出外，其他均從痰液中檢出。培養病原菌分布情況見表1，其中其他11例，包括鮑曼不動桿菌+銅綠假單胞菌1例，大腸埃希菌+嗜麥芽糖寡養單胞菌2例，肺炎克雷伯菌+鮑曼不動桿菌2例，金黃色葡萄球菌+洋蔥伯克霍爾德菌1例，溶血葡萄球菌+金黃色葡萄球菌1例，紋帶棒桿菌+陰溝腸桿菌復合菌1例，嗜麥芽窄食單胞菌+鮑曼不動桿菌1例，大腸埃希菌+肺炎克雷伯1例，屎腸球菌+大腸埃希菌1例。

表1 培養病原菌分布情況（n=76）Tab.1 Distribution of pathogenic bacteria（n=76）

2.4 用藥情況

120例患者均因初始抗感染治療藥物療效不佳而使用替加環素。其中，單用替加環素30例，聯用頭孢哌酮舒巴坦27例、哌拉西林他唑巴坦1例、阿米卡星26例、亞胺培南西司他丁8例、美羅培南1例、環丙沙星12例、左氧氟沙星9例、抗真菌藥物4例、氨曲南1例、頭孢他啶1例。

2.5 臨床療效

120例患者中，痊愈3例，顯效49例，總有效率43.33%；不明顯38例，未好轉17例，無效率45.83%；死亡13例，死亡率10.83%。

2.6 給藥療程

120例患者的給藥療程為0.5～18.0 d，平均（6.99±5.38）d。其中，給藥療程不超過3 d的44例（36.67%），4～7 d的26例（21.67%），超過7 d的50例（41.67%）。

2.7 用藥合理性

120例患者中，替加環素使用合理87例（72.50%），不合理33例（27.50%）。詳見表2。

表2 120例患者替加環素用藥合理性評價［例（%）］Tab.2 Evaluation of the rationality of tigecycline used by 120 patients［case（%）］

2.8 ADR

120例患者中，發生ADR 6例，包括惡心嘔吐、肝功能異常各1例，凝血功能異常4例。凝血功能異常主要為用藥前后凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）水平的異常，經對癥治療好轉2例。詳見表3。

表3 使用替加環素前后凝血常規指標水平比較（X±s，n=4）Tab.3 Comparison of routine coagulation indexes levels before and after the use of tigecycline（±s，n=4）

表3 使用替加環素前后凝血常規指標水平比較（X±s，n=4）Tab.3 Comparison of routine coagulation indexes levels before and after the use of tigecycline（±s，n=4）

時間用藥前用藥后P值PT（s）12.92±0.51 17.92±3.65 0.035 INR 1.09±0.03 1.52±0.32 0.037 APTT（s）27.40±3.30 34.90±9.72 0.224 TT（s）18.05±2.07 28.02±16.43 0.312 Fib（g/L）2.35±0.35 2.20±0.51 0.660

3 討論

3.1 替加環素用藥合理性分析

其他醫院替加環素使用不合理主要體現在適應證不合理、用法用量不合理、用藥前未送檢、專檔管理填報率較低等方面［5-6］。我院替加環素使用不合理主要體現在醫師使用后未及時進行專檔管理登記（21.67%）、首劑未加倍（2.50%）、未書寫用藥分析及療效評估（1.67%）。由表1可知，我院標本送檢率達100%，主要使用替加環素治療鮑曼不動桿菌感染（53.95%），且多為聯合用藥。符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中對泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療推薦以替加環素為基礎，聯合舒巴坦或含舒巴坦復合制劑、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素E等的建議［9］。但需注意的是，替加環素對銅綠假單胞菌天然耐藥。我院使用替加環素治療銅綠假單胞菌均在痰培養檢出前經驗性用藥，病原學檢查結果確定此菌為致病菌后均換用或聯用抗銅綠假單孢菌藥物，故均判定為用藥合理。

3.2 臨床療效不佳原因分析

我院使用替加環素患者的感染部位主要為肺部，分離占比首位的病原體為鮑曼不動桿菌，治療總有效率僅為43.33%。其原因可能為：1）患者多高齡、基礎疾病多、病情危重、免疫功能受損、既往長期使用抗菌藥物、病程長，抗感染治療無法及時控制病情發展。2）給藥療程偏短，36.67%的患者給藥療程不超過3 d。替加環素為時間依賴性抗菌藥物，組織滲透性好，給藥7 d后才能維持穩定的血藥濃度［10］，持續用藥時間不足72 h可能導致療效不佳［11］。對于多耐藥或給泛耐藥菌感染的醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎的治療，推薦給藥療程為7 d以上［12］。導致用藥療程過短原因可能與我院在適應證、給藥方案等方面管理較嚴格有關。醫師只有在培養結果為多重耐藥菌，或使用其他抗菌藥物療效不佳時才會經驗性使用，存在用藥延遲可能。重癥患者在等待培養結果或使用其他抗菌藥物時病情都有劇烈演變的可能，部分患者僅使用1次替加環素未達到有效血藥濃度，死亡也是導致給藥療程過短的原因之一。3）微生物室有效檢出率低。除1例從血液中檢出外，其余均從痰液中檢出，痰標本污染率及定植率較無菌體液高。4）藥物敏感性（簡稱藥敏）試驗結果不支持。我院使用的梅里埃革蘭陰性細菌藥敏卡片（GN13）無替加環素報告，僅從2020年起替換為N333和N335才有替加環素藥敏報告，導致2018年至2019年即使培養陽性結果使用替加環素也只是經驗性用藥。

為提高用藥療效，提高胃腸道耐受性［13］，減少用藥后胃腸道不適等ADR，臨床藥師在進行用藥教育時需提醒患者餐后用藥。對于耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染，我院使用替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染治療比例最高；療效不佳時可選擇替加環素聯合亞胺培南，能顯著降低各自的最低抑菌濃度，其中表現為協同作用的鮑曼不動桿菌菌株占70%，表現為相加作用的菌株占25%［14］。此外，在加強臨床藥學、醫院感染控制、臨床微生物室等學科建設的基礎上，建議構建多學科病例討論團隊，針對疑難疾病會診，加強替加環素在特殊人群中的規范使用，綜合考慮和重點關注抗菌藥物在特殊病理生理狀況人群中的應用。

3.3 超藥品說明書用藥分析

我院使用替加環素超藥品說明書用藥患者29例，分析原因：1）超劑量。28例超劑量患者在治療重癥肺部感染時維持劑量為100 mg，每12 h用藥1次（藥品說明書標識維持劑量為50 mg，每12 h用藥1次）。根據《替加環素臨床應用評價細則》［4］及文獻［15-16］，治療醫院或社區獲得性肺炎時，維持劑量增加到100 mg，每12 h用藥1次更利于改善臨床療效，故對于重癥肺部感染使用時點評為合理。2）超適應證。根據替加環素藥品說明書，適應證為復雜性腹腔感染、復雜性皮膚及皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎。我院超適應證用藥的1例患者診斷為尿路感染+菌血癥。尿液培養、血培養均示屎腸球菌。對氨芐西林、高水平慶大霉素、鏈霉素耐藥，對萬古霉素、替加環素敏感?；颊咴谑褂眠呃髁质姘吞汞熜Р患押?，選用替加環素治療。經臨床藥師討論判定為不合理。有隊列研究肯定了替加環素治療尿路感染、粒細胞缺乏癥合并感染的效果［17-19］，但臨床研究較少，且缺乏相關指南推薦；在血中、尿中濃度均很低，且目前藥敏試驗結果示萬古霉素敏感，應首選萬古霉素。醫師聽取臨床藥師建議后更換治療方案為萬古霉素，患者好轉出院。

在全面評估藥物使用獲益大于風險時，超藥品說明書用藥是可以被接受的。但超藥品說明書用藥具有一定風險，建議醫師在使用時必須要有理論支持、專家會診意見和循證醫學證據，用藥前患者及家屬簽署知情同意書，在院內做好超藥品說明書用藥備案，防范醫療糾紛。

3.4 ADR分析

我院替加環素發生的ADR主要為凝血功能障礙。其作用機制尚未明確，通過查閱文獻推測原因可能為：1）與炎癥有關［20-21］。替加環素誘導細胞自噬，白細胞介導的促凝血狀態在血栓炎性疾病中被強調為血栓形成的重要成分和傳播因子，特別是單核細胞和中性粒細胞，通過各種過程激活血小板和凝血級聯反應而產生細胞因子，對內皮細胞產生促黏附和促凝血作用，而白細胞趨化性和吞噬功能協調血栓溶解。2）Fib破壞增加。替加環素血漿蛋白結合率為71%～89%，與Fib廣泛結合后形成全抗原并在體內激發產生抗體，破壞體內的Fib，導致Fib減少［22］。

3.5 專檔管理特色

我院通過連續3年對替加環素的專檔管理，在用藥過程中發現使用及管理中存在的問題，不斷改進管理模式，最終形成這種以“嚴”為特色的專檔管理。其他醫院僅對部分替加環素的使用進行管控，我院為全樣本量管控，從源頭減少替加環素的不合理使用，用藥中進行追蹤，用藥后進行點評反饋，除去部分科室未及時進行專檔管理登記，我院替加環素使用合理率較高。全程化管理模式對促進替加環素的合理使用具有重要意義，但此模式僅適用于替加環素用量較小的醫院，用量較大臨床藥師很難實現全程化追蹤。