二肽基肽酶-4抑制劑上市后藥品不良反應(yīng)信號挖掘與分析*

王 虎，董文娟，周春巧，張雪林，丁曉莉，王 松，劉海林，2△

（1.重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院，重慶401121；2.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物研究所，重慶400038）

糖尿病是一種因遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而 引起的慢性代謝性疾病。我國18歲及以上居民糖尿病患病率為11.9%，已成為全球糖尿病患者最多的國家［1］。糖尿病涉及心、腦、腎、眼、足、周圍神經(jīng)等，其并發(fā)癥已成為最終導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因［2］。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑為新型口服降血糖藥物，可顯著降低2型糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白水平，并抑制或延緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展［3］，且具有不增加體質(zhì)量、低血糖發(fā)生率低、用藥依從性好等特點，已被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的一線治療。目前，國內(nèi)應(yīng)用較廣的DPP-4抑制劑主要有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀。由于該類藥物上市時間較短，其藥品不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)資料多來源于臨床研究，缺乏真實世界的安全數(shù)據(jù)對比。美國食品藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）為美國藥品上市后的主要監(jiān)測體系，會實時收集發(fā)生在全球各個國家與用藥相關(guān)的安全報告及上市后臨床研究報告［4］。該數(shù)據(jù)庫已收集超過1 000萬份ADR報告，可有效用于發(fā)現(xiàn)新的、潛在的ADR及評估藥物使用風(fēng)險，為用藥決策提供參考。本研究中對西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀上市后的ADR信號進(jìn)行挖掘與分析，以促進(jìn)臨床合理用藥。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

采用計算機(jī)檢索FAERS 2004年1月1日至2021年3月31日的西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀的ADR報告；提取數(shù)據(jù)時限定目標(biāo)藥物藥品通用名為“Sitagliptin”“Saxagliptin”“Alogliptin”“Linagliptin”。所有ADR數(shù)據(jù)均以《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》的首選語進(jìn)行編碼。排除重復(fù)、非懷疑藥品和信息不完整報告，最終得到以目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的ADR報告數(shù)據(jù)。

1.2 ADR信號檢測

報告比值比（ROR）法是藥品ADR信號挖掘的常用方法，其靈敏度高、偏倚小，故采用ROR法檢測西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀的ADR。重點關(guān)注ROR較高、藥品說明書尚未提及及文獻(xiàn)報道較少的ADR信號。信號檢測標(biāo)準(zhǔn)：1）a≥3；2）當(dāng)ROR的95%置信區(qū)間（CI）下限＞1時，提示1個可疑信號生成。ROR算 法 列 表 見 表1。ROR=（a/c）/（b/d）；ROR的

表1 ROR算法列表Tab.1 ROR algorithm list

2 結(jié)果

2.1 ADR報告基本情況

共納入63 944份ADR報告，分別為西格列汀48 265份、沙格列汀6 969份、阿格列汀1 654份、利格列汀7 056份。排除信息未知報告，西格列汀和利格列汀的女性ADR報告數(shù)量高于男性；沙格列汀和阿格列汀的男性ADR報告數(shù)量高于女性。ADR主要年齡范圍西格列汀為65～74歲；沙格列汀、阿格列汀和利格列汀為45～64歲。西格列汀、阿格列汀、利格列汀ADR上報人群多為醫(yī)師或其他醫(yī)務(wù)人員，藥師上報數(shù)量較少；沙格列汀ADR主要上報人員為其他（患者或社區(qū)工作人員等），提示沙格列汀ADR已被引起重視。詳見表2。

表2 ADR報告基本情況［份（%）］Tab.2 Basic information of ADR reports［case（%）］

2.2 ADR信號及強(qiáng)度

4種DPP-4抑制劑在器官/系統(tǒng)分類中的ADR信號檢測結(jié)果見表3。將4種DPP-4抑制劑作為一個整體，其總體ADR信號強(qiáng)度在器官/系統(tǒng)分類中存在差異，詳見圖1（器官/系統(tǒng)分類編號同表3）。可見，4種DPP-4抑制劑涉及內(nèi)分泌疾病，新陳代謝與營養(yǎng)不良，血管病，肝膽疾病，胃腸道疾病，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病，良性、惡性腫瘤及不明新生物（包括囊腫和息肉）的總體ADR信號強(qiáng)度較強(qiáng)［ROR（95%CI）＞1.5］。4種DPP-4抑制劑在主要器官/系統(tǒng)分類中的ADR信號檢測結(jié)果見表4。

圖1 4種DPP-4抑制劑在器官/系統(tǒng)分類中的總體ADR信號強(qiáng)度比較Fig.1 Comparison of overall ADR signal intensity of four DPP-4 inhibitors in the organ/system classification

表3 4種DPP-4抑制劑在器官/系統(tǒng)分類中的ADR信號檢測結(jié)果Tab.3 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the organ/system classification

3 討論

在機(jī)體的糖代謝過程中，胰高血糖素樣肽-1是一種重要的腸促胰島素，其通過與特定的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，并抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降血糖作用［5］。生理條件下，胰高血糖素樣肽-1會迅速被內(nèi)源性DPP-4降解；DPP-4抑制劑則可通過抑制DPP-4對胰高血糖素樣肽-1的降解而起到降低血糖作用［6］。目前，使用較廣泛的DPP-4抑制劑主要有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀。作為一類新型口服降血糖藥物，DPP-4抑制劑降血糖效果好、不影響患者體質(zhì)量，且低血糖風(fēng)險低，已成為臨床2型糖尿病重要的一線治療藥物［7］，但其ADR也會影響治療效果。

低血糖是降血糖藥物治療過程中最常見的ADR。DPP-4抑制劑以葡萄糖依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)生低血糖的風(fēng)險較低。DPP-4抑制劑單藥治療及與其他不引起低血糖的降血糖藥物聯(lián)用均不會升高低血糖的發(fā)生率［8］。本研究中，4種DPP-4抑制劑低血糖ADR信號均較高，可能與其聯(lián)用其他降血糖藥物有關(guān)［9-10］。由表4可知，在內(nèi)分泌疾病系統(tǒng)中，4種DPP-4抑制劑痛風(fēng)ADR信號均較強(qiáng)。KUTOH等［11］和FUCHIGAMI等［12］的研究顯示，阿格列汀在使用過程中，患者的血尿酸水平明顯升高，與本研究結(jié)果一致。DPP-4抑制劑可引起甲狀腺炎［13］。本研究結(jié)果顯示，4種DPP-4抑制劑在甲狀腺疾病方面ADR信號明顯。抗利尿激素分泌異常的ADR在藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)中均未提及，使用過程中應(yīng)重點監(jiān)測。

表4 4種DPP-4抑制劑在主要器官/系統(tǒng)分類中的ADR信號檢測結(jié)果Tab.4 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the main organ/system classification

心血管并發(fā)癥是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥，降低糖尿病患者心血管風(fēng)險是評價降血糖藥物有效性及安全性的重要指標(biāo)。DPP-4抑制劑可通過增加體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1和其他血管活性肽的水平，發(fā)揮潛在的心臟保護(hù)作用［14］。也有研究顯示，DPP-4抑制劑不增加也不降低2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生率或病死率［15］。西格列汀可能增加心力衰竭患者的住院風(fēng)險［16-18］，但需進(jìn)一步確認(rèn)。本研究結(jié)果顯示，在首選語血管病層級，阿格列汀較西格列汀、沙格列汀、利格列汀ADR信號更強(qiáng)，提示阿格列汀可能與血管相關(guān)性ADR關(guān)系更密切。本研究中，4種DPP-4抑制劑對心力衰竭ADR信號強(qiáng)度均較弱［ROR（95%CI）＜1.5］，但阿格列汀血栓性腦梗死ADR信號強(qiáng)度高于西格列汀、沙格列汀和利格列汀。沙格列汀和阿格列汀胃食管靜脈曲張ADR信號較強(qiáng)，故在使用過程中需進(jìn)一步關(guān)注。

續(xù)表4 4種DPP-4抑制劑在主要器官/系統(tǒng)分類中的ADR信號檢測結(jié)果Continued Tab.4 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the main organ/system classification

2010年，F(xiàn)DA通過審查2006年10月至2009年2月FAERS收到的88份使用西格列汀相關(guān)藥物的ADR報告，評價其關(guān)聯(lián)性后，修訂藥品說明書中關(guān)于發(fā)生急性胰腺炎的ADR信息。YANG等［19］回顧了中國臺灣高雄市某醫(yī)院2009年1月至2014年12月向臺灣ADR通報中心報告的DPP-4抑制劑引起的急性胰腺炎ADR病例，其中4例懷疑由列汀類藥物引起的急性胰腺炎，包括1例嚴(yán)重ADR。KUNJATHAYA等［20］報道了1例接受維格列汀治療的患者發(fā)生急性壞死性胰腺炎，提示在使用此類藥物時應(yīng)注意胰腺炎發(fā)生風(fēng)險。SCHUETZ等［21］的研究顯示，與對照組相比，利格列汀增加了胰腺炎的發(fā)生率。CHIU等［22］的研究顯示，在接受利格列汀治療的4 687例患者中，有11例發(fā)生胰腺炎。目前，藥物引起胰腺炎的總體發(fā)生率較低，其作用機(jī)制可能與免疫反應(yīng)、直接毒性作用、毒性代謝物的積累、缺血、血管內(nèi)血栓形成、胰液黏度增加等相關(guān)。由表4可知，阿格列汀發(fā)生急性胰腺炎和出血性胰腺炎ADR信號強(qiáng)度高于其他3種DPP-4抑制劑，西格列汀壞死性胰腺炎ADR信號強(qiáng)度高于其他3種DPP-4抑制劑，提示應(yīng)用時需關(guān)注胰腺炎發(fā)生風(fēng)險。

體外研究顯示，在接受西格列汀治療至少1年的7例患者和聯(lián)合胰高血糖素樣肽-1類似物治療的1例患者中，胰腺細(xì)胞癌前病變的發(fā)生率增加［23］。然而，DPP-4抑制劑生產(chǎn)商提供的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，該抑制劑不會增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險。Meta分析結(jié)果提示，隨機(jī)對照研究中，服用西格列汀與接受安慰劑或其他降血糖藥物治療的患者之間的癌癥風(fēng)險無明顯差異［24］。長期對照研究表明，使用沙格列汀與胰腺癌或其他惡性腫瘤發(fā)病率的增加不相關(guān)［15］。本研究中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀均表現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤ADR相關(guān)，提示在使用該類藥物過程中應(yīng)給予重視。

FAERS數(shù)據(jù)庫作為一種自發(fā)呈報系統(tǒng)，具有一定局限性，如數(shù)據(jù)缺乏驗證，無合并用藥信息，未描述患者自身肝、腎功能狀況等，且存在一定漏報及重復(fù)報告現(xiàn)象。故數(shù)據(jù)挖掘信號與藥物使用間不能表現(xiàn)強(qiáng)烈的因果關(guān)系，但可能反映藥物與ADR信號的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)性。故醫(yī)務(wù)人員應(yīng)給予足夠警惕，應(yīng)用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀時必須考慮患者的合并癥、病史及潛在ADR，以降低臨床用藥風(fēng)險。