甲磺酸阿帕替尼聯合常規化療治療卵巢癌療效觀察*

田 芬，石媛媛，王菊榮，周煒月

（河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲056000）

卵巢癌早期癥狀不明顯，部分患者無意中可能摸到下腹部包塊，一般無腹痛表現，蒂扭轉破裂時可出現腹痛癥狀，少部分患者有月經失調或閉經表現，若腫瘤嵌頓在盆腔部位，可出現尿頻、便秘等癥狀［1］。隨著腫瘤增大壓迫到膈肌或出現腹腔積液時，常有呼吸困難、心悸等表現［2-3］。目前，卵巢癌病因尚未明確，應用促排卵藥物、食用高膽固醇類食物、遺傳因素等是其高危因素［4］。臨床治療卵巢癌主要有手術治療、放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）、免疫治療等方法，其中手術治療為最有效的治療方法［5］。阿帕替尼為小分子抗血管生成的靶向治療藥物，其抗新生血管生成作用顯著，特異性高，抑制腫瘤細胞血管生成的作用較強。有研究表明，阿帕替尼治療卵巢癌晚期療效較好［6］，但目前對卵巢癌患者術后血清腫瘤標志物、卵巢血流參數的影響研究較少。本研究中探討了甲磺酸阿帕替尼聯合常規化療治療卵巢癌的臨床療效，以及對患者術后血清腫瘤標志物、卵巢血流參數的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合卵巢癌臨床診斷標準［7］；行卵巢癌腫瘤細胞減滅術；年齡20～70歲；預計存活期大于3個月。本研究經我院醫學倫理委員會批準（批件編號為2018-04）患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：近6個月有使用類似藥物；嚴重肝腎功能異常；妊娠期或哺乳期；對本研究中所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2018年8月至2020年8月收治的卵巢癌術后患者120例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患者均予低鹽飲食，選擇紫杉醇+順鉑化療藥物聯合治療。第1天，給予注射用紫杉醇（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規格為每瓶100 mg）135 mg/m2，靜脈滴注；24 h后，給予注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357，規格為每支20 mg）75 mg/m2，靜脈滴注，每3周1次，連續治療3個月。觀察組在此治療基礎上加用甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格為每片0.25 g），餐后0.5 h口服，每次0.5 g，每日1次。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

1.3.1 觀察指標

血清腫瘤標志物：分別于治療前、治療3個月后采集患者的清晨空腹靜脈血各5 mL，離心（轉速為3 000 r/min）10 min，分離，取血清，采用放射免疫法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原125（CA125）、糖蛋白抗原199（CA199）、人附睪蛋白4（HE4）的水平，試劑盒由江西艾博因生物科技有限公司提供。陽性標準，CEA＞10 μg/L，CA125＞35 U/mL，CA199＞37 U/mL，HE4＞150 pmol/L。

卵巢血流參數：分別于治療前及治療3個月后使用彩色多普勒超聲診斷儀檢測，包括搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、收縮期峰值流速（PSV）。

生活質量：分別于治療前及治療3個月后采用世界衛生組織生存質量簡表（WHOQOL-BREF）評估，該量表由生理領域（7個條目）、心理領域（6個條目）、環境領域（8個條目）和社會關系領域（5個條目）4個維度組成，共26個條目，每個條目分別計為1～5分。將每個維度得分轉換成百分制，總分100分。分值越高，生活質量越好［8］。

安全性：統計患者治療期間的不良反應發生情況，如惡心嘔吐、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿和肝腎功能損害。

1.3.2 療效判定［9］

完全緩解（CR）：腫瘤標志物水平正常，且超過4周；部分緩解（PR）：腫瘤標志物水平下降50%以上，且超過4周；疾病穩定（SD）：腫瘤標志物水平下降不超過50%或升高低于25%，且超過4周；疾病進展（PD）：腫瘤標記物水平升高25%及以上。總有效=CR+PR。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件分析。計量資料用±s表示，組間比較行t檢驗；計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=60）

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別對照組觀察組t值P值CEA（μg/L）治療前30.17±6.12 31.52±4.73 1.352 0.179治療后14.75±1.63*9.72±1.58*17.163 0.000 CA125（U/mL）治療前114.74±6.92 112.59±8.57 1.512 0.133治療后47.63±6.51*25.37±5.42*20.355 0.000 CA199（U/mL）治療前42.89±8.32 44.73±5.35 1.441 0.152治療后27.46±6.58*19.52±8.71*5.634 0.000 HE4（pmol/L）治療前135.48±9.65 137.61±8.16 1.306 0.194治療后50.63±8.79*26.72±7.95*15.627 0.000

表4 兩組患者生活質量比較（±s，分，n=60）Tab.4 Comparison of quality of life between the two groups（±s，point，n=60）

表4 兩組患者生活質量比較（±s，分，n=60）Tab.4 Comparison of quality of life between the two groups（±s，point，n=60）

組別對照組觀察組t值P值生理治療前55.31±6.63 57.15±5.74 1.625 0.107治療后70.48±5.28*75.13±4.76*5.067 0.000心理治療前48.59±5.62 46.93±6.83 1.454 0.149治療后71.43±5.26*75.96±4.37*5.131 0.000環境治療前61.56±5.42 63.25±6.31 1.574 0.118治療后72.85±5.32*76.18±3.76*3.959 0.000社會關系治療前63.82±6.73 65.44±5.39 1.455 0.148治療后70.86±3.63*74.52±4.15*5.142 0.000

表5 兩組患者卵巢血流參數比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of ovarian blood flow parameters between the two groups（±s，n=60）

表5 兩組患者卵巢血流參數比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of ovarian blood flow parameters between the two groups（±s，n=60）

組別對照組觀察組t值P值PI治療前0.74±0.08 0.72±0.06 1.549 0.124治療后1.35±0.24*1.82±0.31*9.286 0.000 RI治療前0.41±0.07 0.39±0.05 1.801 0.073治療后0.75±0.07*0.89±0.09*9.511 0.000 PSV（cm/s）治療前24.69±4.32 25.43±3.41 1.041 0.230治療后18.46±1.58*14.52±1.35*14.685 0.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 討論

臨床治療卵巢癌以手術為主，輔以放療、化療和免疫治療的綜合治療手段［10］。但長期使用化療藥物會導致許多毒副反應，嚴重損害患者的身體機能。有研究顯示，腫瘤細胞的發生及發展與新生血管間的關系密切［11］。血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）直接影響血管內皮細胞的存活、增殖、遷移和分泌功能，在血管生成過程中起關鍵作用。阿帕替尼可抑制VEGFR-2的活性，從而抑制腫瘤細胞血管的生成［12］。本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），與張錦等［13］的研究結果一致，提示甲磺酸阿帕替尼片對卵巢癌術后患者的療效較好。

腫瘤標志物是指腫瘤細胞受到宿主刺激反應而產生的一類物質，主要存在于腫瘤患者的組織和體液中，可反映腫瘤的發生和發展狀況，并能監測抗癌藥物治療的療效［14］。本研究結果顯示，觀察組患者的CEA，CA125，CA199，HE4水平均顯著低于對照組（P＜0.05），表明在常規化療基礎上聯用甲磺酸阿帕替尼片能遏制腫瘤細胞的分化。

PI反映血管壁的彈性情況，RI反映子宮內膜灌注及子宮動脈阻力情況，PSV反映收縮期峰值狀態［15］。本研究結果顯示，觀察組患者的PI和RI均顯著高于對照組，PSV顯著低于對照組（P＜0.05），與方軍等［16］的研究結果一致，表明在常規化療基礎上聯用甲磺酸阿帕替尼片可改善卵巢血流。其原因可能與甲磺酸阿帕替尼片抑制腫瘤細胞血管生成，改變腫瘤細胞血液供應有關。

WHOQOL-BREF評估的是患者近2周的生活質量［17］。本研究結果顯示，觀察組患者生活質量各維度評分顯著高于對照組（P＜0.05），與孫璐等［18］的研究結果一致，表明在常規化療基礎上聯用甲磺酸阿帕替尼片可提高患者的生活質量。

卵巢癌術后患者治療期間常會出現惡心嘔吐、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、肝腎功能損害等藥品不良反應［19］。本研究結果顯示，觀察組患者不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05），表明該聯合用藥方案，安全性良好。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼片治療卵巢癌的療效較好，可通過抑制腫瘤細胞血管生成來遏制腫瘤細胞的分化，降低患者術后的血清標記物水平，改善卵巢血流參數，提高患者的生活質量，且安全性較好。由于本研究涉及樣本量較小，且為單中心研究，故存在一定局限性，為得到確切結論，還需通過大樣本和多中心研究驗證。