曲唑酮聯合帕羅西汀治療腦卒中后伴抑郁對睡眠質量的影響*

邸明明，石富銘，陳左然，王鐵軍，秦學敏，盧淑霞

（首都醫科大學大興教學醫院，北京102600）

急性腦卒中是由患者腦內供血大動脈管腔的狹窄或閉塞而導致的腦部供血不足，從而出現腦組織缺血壞死，具有較高的復發率、致殘率、死亡率，預后效果差［1-2］。腦卒中后伴抑郁為常見并發癥，發病后表現為莫名的焦慮、不安、驚恐、易激動、自閉、言語減少、不愿與人交談等，同時還伴有如睡眠障礙、早醒、失眠、多夢等癥狀，嚴重影響患者的生命健康，且不利于原發疾病腦卒中病情的康復［3-4］。因此，對于腦卒中后伴抑郁癥患者，發病后應給予積極有效的干預措施。目前，以藥物治療為主。帕羅西汀是強效5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，具有較強的抗抑郁作用，同時還具有多巴胺受體和去甲腎上腺素受體抑制作用，對抑郁癥有一定治療作用［5］，但單用效果欠佳，需聯用其他藥物。曲唑酮具有抑制5-HT受體、去甲腎上腺素受體、組胺受體等多重作用，治療抑郁癥和伴隨抑郁癥狀的焦慮癥的效果良好［6］。目前，關于曲唑酮改善腦卒中后伴抑郁患者睡眠質量的研究尚未見報道。為此，本研究中探討了曲唑酮聯合帕羅西汀治療腦卒中后伴抑郁的臨床療效，以及對患者睡眠質量的改善作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：確診為腦卒中，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》相關診斷標準［7］；符合《中國抑郁障礙防治指南（第二版）》抑郁癥的診斷標準［8］；年齡40～75歲；對曲唑酮、帕羅西汀等藥物無禁忌證。患者對研究方案內容知情并自愿參與本研究，研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（批件編號為2018-06）。

排除標準：原發性精神疾病；入組前已接受類似治療藥物干預；治療過程中出現漏服、誤服；因病情變化需調整治療方案。

病例選擇與分組：選取我院2018年6月至2020年6月收治的腦卒中后伴抑郁患者93例，按入院順序依次編號，奇數尾號納入觀察組（47例），偶數尾號納入對照組（46例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

對照組患者給予鹽酸帕羅西汀片（商品名賽樂特，中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10950043，規格為每片20 mg）口服，起始劑量20 mg，每日1次，按病情嚴重程度每周增加10 mg，劑量控制在40～60 mg/d。觀察組患者加用鹽酸曲唑酮片（沈陽福寧藥業有限公司，國藥準字H20050223，規格為每片50 mg）口服，每次1片，每日3次，根據患者癥狀酌情增加劑量，每3～4 d可增加50 mg，不超過400 mg/d。兩組均以4周為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

焦慮、抑郁癥狀評分：采用漢密爾頓抑郁量表-17（HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表-14（HAMA-14）評估，HAMD-17和HAMA-14分別包括17項、14項，按患者的癥狀程度分為無、輕度、中度、重度、極重度，采用五級評分法計為0，1，2，3，4分。總分分別為68分、56分。分值越高，患者抑郁、焦慮癥狀越嚴重［9］。

睡眠質量：記錄入睡時間和睡眠時間，采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）量表評估。PSQI量表共19個項目，總分21分。0～5分為睡眠質量很好，6～10分為睡眠質量良好，11～15分為睡眠質量一般，16～21分睡眠質量很差。分值越高，睡眠質量越差［10］。

血清學指標：采集患者治療前后的血液樣本，以3K-10型多功能離心機（美國西格瑪公司）離心（轉速為3 000 r/min、離心半徑為5 cm）15 min，得血清上清液標本。采用放射免疫分析法檢測5-HT、皮質醇（Cor）、促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫療電子股份有限公司），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。

療效判定［11］：顯效，各項焦慮、抑郁癥狀均顯著改善，HAMD-17和HAMA-14評分降幅＞50%；有效，各項癥狀有所改善，HAMD-17和HAMA-14評分降幅20%～50%；無效，各項癥狀均無改善，HAMD-17和HAMA-14評分降幅＜20%。總有效=顯效+有效。

安全性：統計兩組患者治療期間藥品不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、嗜睡、厭食。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件分析。計量資料均符合正態分布和方差齊性以±s表示，組間治療前后比較行獨立樣本t檢驗，組內行配對樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 兩組患者藥品不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

30%～40%的腦卒中患者康復階段出現不同程度的抑郁、焦慮癥狀，嚴重影響其生活質量和預后［12］。主要原因為腦卒中出現的腦部缺血缺氧損傷腦部神經功能，引起去甲腎上腺素能、5-HT、多巴胺等多個神經通路受損，引發抑郁、焦慮等情緒。因此，腦卒中后伴抑郁患者發病后應及時給予相應的治療措施，緩解各項癥狀。藥物治療應遵循“早期、足量、足療程、單一用藥、個體化用藥、聯合用藥”等原則［13］。帕羅西汀作為代表性5-HT再攝取抑制劑，通過選擇性地抑制5-HT轉運體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取，延長和增加5-HT的作用，還可阻斷多巴胺受體，起到良好的抗抑郁作用［14］。但單用療效欠佳，仍需聯用其他藥物。

表3 兩組患者焦慮、抑郁癥狀評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of HAMA-14 and HAMD-17 scores between the two groups（±s，point）

表3 兩組患者焦慮、抑郁癥狀評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of HAMA-14 and HAMD-17 scores between the two groups（±s，point）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組（n=47）對照組（n=46）t值P值HAMA-14治療前35.32±6.02 36.12±6.01 0.641 0.523治療后9.92±2.65*12.86±3.02*4.993 0.000 HAMD-17治療前37.34±6.98 36.78±7.09 0.384 0.702治療后12.87±2.91*15.45±3.52*3.856 0.000

表4 兩組患者睡眠質量比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep quality between the two groups（±s）

表4 兩組患者睡眠質量比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep quality between the two groups（±s）

組別觀察組（n=47）對照組（n=46）t值P值PSQI（分）治療前17.98±3.34 18.23±3.56 0.349 0.728治療后5.97±1.34*7.25±2.52*3.067 0.003入睡時間（min）治療前31.43±5.87 31.98±6.01 0.446 0.656治療后11.92±2.94*15.06±3.22*4.913 0.000睡眠時間（h）治療前5.13±1.27 5.48±1.32 1.303 0.196治療后8.23±1.62*6.82±1.43*4.446 0.000

表5 兩組患者血清學指標水平比較（±s，μmol/L）Tab.5 Comparison of serological index levels between the two groups（±s，μmol/L）

表5 兩組患者血清學指標水平比較（±s，μmol/L）Tab.5 Comparison of serological index levels between the two groups（±s，μmol/L）

組別觀察組（n=47）對照組（n=46）t值P值5-HT治療前69.21±7.29 70.48±8.20 0.790 0.432治療后36.91±4.52*41.84±5.49*4.732 0.000 Cor治療前145.23±16.67 146.72±17.10 0.426 0.671治療后79.43±8.98*86.65±9.42*3.784 0.000 ACTH治療前43.41±5.19 43.95±5.49 0.488 0.627治療后19.28±3.21*24.01±4.02*6.277 0.000

本研究中，觀察組總有效率顯著高于對照組。曲唑酮是一種新型的四環類非典型抗抑郁藥物，其作用機制為選擇性拮抗5-HT再攝取，并有微弱的阻止去甲腎上腺素再攝取的作用，還對5-HT2A和5-HT2C受體有一定拮抗作用［15-16］。位于突觸前膜的5-HT2A受體屬自身受體，對5-HT的釋放起負反饋調節作用，通過抑制負反饋調節，增加5-HT的釋放，起到抗抑郁作用。因此，對于腦卒中后伴抑郁患者可發揮良好的治療效果。觀察組患者的HAMA-14和HAMD-17評分均顯著降低，表明焦慮、抑郁癥狀顯著改善。

抑郁癥患者通常伴有嚴重的睡眠障礙，表現為睡眠質量降低、入睡時間延長、睡眠時間縮短及早醒、多夢等。本研究中，觀察組增加曲唑酮治療，患者的PSQI評分顯著低于對照組，入睡時間顯著短于對照組，睡眠時間顯著長于對照組，表明患者的睡眠質量顯著提升。曲唑酮具有中樞鎮靜作用和輕微的肌肉松弛作用，但無抗痙攣和中樞興奮作用，可改善睡眠，顯著縮短抑郁癥患者的入睡潛伏期，延長整體睡眠時間，提高睡眠質量［17］。抑郁癥患者發病過程中也伴隨著多種血清學細胞因子水平的異常改變，5-HT，Cor，ACTH多呈現高表達。觀察組患者治療后的5-HT，Cor，ACTH水平均顯著低于對照組，表明曲唑酮能降低各細胞因子水平，改善神經內分泌功能。觀察組患者的藥品不良反應未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，曲唑酮聯合帕羅西汀治療腦卒中后伴抑郁的臨床療效良好，能改善患者的焦慮、抑郁癥狀和睡眠質量，降低5-HT，Cor，ACTH等血清學指標水平，且治療安全性良好。