乳腺癌患者發(fā)生腋網(wǎng)綜合征危險(xiǎn)因素的Meta分析

劉文芳，張霜梅，劉夢婷，鮑關(guān)愛，王鑫海

中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）康復(fù)科，中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，杭州 310022

乳腺癌是世界女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，手術(shù)治療合并腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）或前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel node biopsy，SNB）被認(rèn)為是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1-2]。其中，腋網(wǎng)綜合征（axillary web syndrome，AWS）是乳腺癌術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[3]，不僅發(fā)生在術(shù)后早期[4]，術(shù)后數(shù)年內(nèi)也可發(fā)生[5]，其與腋窩手術(shù)范圍密切相關(guān)，腋窩手術(shù)范圍越廣泛，術(shù)后發(fā)生AWS的風(fēng)險(xiǎn)越大[6]，且國內(nèi)外研究均顯示乳腺癌患者發(fā)生AWS的概率較高[7-8]。AWS最早是由Moskovitz等[9]發(fā)現(xiàn)的，其發(fā)病機(jī)制尚不明確[10]，可能與淋巴靜脈損傷相關(guān)，也可能與肌筋膜組織相關(guān)[11-12]，有學(xué)者認(rèn)為淺表靜脈和淋巴管破裂以及ALND會引起軟組織損傷，從而導(dǎo)致局部淤血和高凝[13]。Johansson等[14]認(rèn)為腋窩束或條索代表淋巴管血栓形成，并且發(fā)現(xiàn)了第一例經(jīng)證實(shí)的淋巴管內(nèi)血栓形成的病理證據(jù)。臨床上，大多數(shù)AWS患者表現(xiàn)出乳房、腋下、上臂內(nèi)側(cè)、肘前間隙、前臂甚至手掌可觸及條索，并伴有局部疼痛和明顯的肩關(guān)節(jié)外展受限[15]，嚴(yán)重影響日常工作與生活，降低生活質(zhì)量。目前，關(guān)于AWS治療的證據(jù)不足以為臨床實(shí)踐提供明確的指導(dǎo)[16]。本研究對已發(fā)表的關(guān)于乳腺癌患者發(fā)生AWS危險(xiǎn)因素或影響因素的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以探討患者的可控因素[如體重指數(shù)（body mass index，BMI）、手術(shù)方式等]和不可控因素（如年齡）與AWS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

由于以中文檢索詞“乳腺癌或乳腺惡性腫瘤、腋網(wǎng)綜合征、危險(xiǎn)因素或影響因素”和英文檢索詞“breast cancer，axillary web syndrome，risk factor or influence factor”檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)較少，故此次直接以“腋網(wǎng)綜合征”“axillary web syndrome”為題名或關(guān)鍵詞，通過計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EBSCO、GeenMedical、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，搜索從建庫至2021年9月30日發(fā)表的有關(guān)乳腺癌AWS的全部文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象，乳腺癌治療（手術(shù)治療、放療等）后患者，發(fā)生AWS的乳腺癌患者需經(jīng)體格檢查或B超檢查[17-18]有明確的表現(xiàn)（如乳房、腋下、上臂內(nèi)側(cè)、肘前間隙、前臂甚至手掌可觸及條索，局部疼痛，明顯活動(dòng)受限）；②研究類型，病例對照研究或隊(duì)列研究，隨訪率不低于95%，隨訪時(shí)間不少于6個(gè)月；③研究內(nèi)容，文獻(xiàn)中明確包含乳腺癌治療后發(fā)生AWS的相關(guān)危險(xiǎn)因素，而且可直接或間接獲取危險(xiǎn)因素的OR值及95%CI；④文獻(xiàn)種類為中文、英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、評論、病例報(bào)告或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；②文獻(xiàn)中相關(guān)數(shù)據(jù)缺失、不完整或無法提取；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④搜索不到全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)

首先對檢索到的所有文獻(xiàn)進(jìn)行剔重，然后由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，進(jìn)行初步篩選，排除不符合的文獻(xiàn)，接著對余下的文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩選，最后獲得納入文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)基本信息（如發(fā)表年份、作者等）、樣本總數(shù)、研究類型、文獻(xiàn)中涉及的危險(xiǎn)因素或影響因素、各危險(xiǎn)因素或影響因素的OR值及95%CI等。篩選過程中若有異議，需2人協(xié)商或由第3名研究者決定。2名研究者獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[19]對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，0～3分表示文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，4～6分表示文獻(xiàn)質(zhì)量中等，7～9分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用I2檢驗(yàn)對納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若I2﹤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。然后采用逐個(gè)剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，觀察每個(gè)研究對合并后效應(yīng)量的影響程度。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的篩選流程

共檢索到275篇文獻(xiàn)，其中中國知網(wǎng)24篇，維普數(shù)據(jù)庫19篇，萬方數(shù)據(jù)庫22篇，PubMed 89篇，EBSCO 57篇，GeenMedical 64篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得115篇，經(jīng)題目和摘要排除73篇，綜述或評論排除11篇，病例報(bào)告或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)排除11篇，搜索不到全文排除1篇，進(jìn)入全文篩選共19篇，后經(jīng)全文篩選排除3篇，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)排除5篇，最終納入文獻(xiàn)11篇。納入文獻(xiàn)的基本特征，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（n=11）

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立采用NOS對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)（表2）。NOS評分大多為7～9分，僅一項(xiàng)為6分，提示納入文獻(xiàn)均為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表2 納入文獻(xiàn)的NOS評分（n=11）

2.3 Meta分析結(jié)果

乳腺癌患者的年齡（OR=1.22，95%CI：1.08～1.38，P=0.001）、BM（IOR=0.76，95%CI：0.62～0.94，P=0.010）、手術(shù)方式（保乳、改良）（OR=1.45，95%CI：1.13～1.87，P=0.004）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（OR=4.97，95%CI：1.74～14.18，P=0.003）、是否行ALND（OR=2.40，95%CI：1.17～4.93，P=0.020）、淋巴結(jié)清掃數(shù)目（OR=1.51，95%CI：1.02～2.21，P=0.040）以及是否行乳房重建術(shù)（OR=1.65，95%CI：1.09～2.50，P=0.020）均與AWS具有相關(guān)性；是否化療、是否放療、腫瘤部位、腫瘤分期、乳房切除術(shù)類型（部分切除、全切除）、血腫均與AWS無相關(guān)性（P﹥0.05）。（圖1～圖13）

圖1 年齡對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖2 BMI對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖3 手術(shù)方式對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖5 ALND對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖6 淋巴結(jié)清掃數(shù)目對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖7 乳房重建術(shù)對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖8 化療對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖9 放療對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖10 腫瘤部位對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖11 腫瘤分期對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖12 乳房切除術(shù)類型對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

圖13 血腫對乳腺癌患者發(fā)生AWS的影響

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

對納入的11篇文獻(xiàn)按照危險(xiǎn)因素或影響因素逐一剔除進(jìn)行Meta分析，結(jié)果基本一致，說明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。采用RevMan 5.4軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚。（圖14）

圖14 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖（n= 6）

3 討論

AWS最早提出并首次命名是見于行ALND的患者[27]，主要表現(xiàn)為在術(shù)后隨訪過程中出現(xiàn)腋窩結(jié)節(jié)和明顯的患肢外展活動(dòng)受限[28]，嚴(yán)重影響患者的主觀感受、上肢功能和生活質(zhì)量[20]。目前AWS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，關(guān)于AWS危險(xiǎn)因素的研究主要集中在年齡、BMI、ALND、手術(shù)方式等方面[21-24]。本研究根據(jù)以上危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，Meta分析結(jié)果顯示，乳腺癌患者的年齡、BMI、手術(shù)方式（保乳、改良）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、是否行ALND、淋巴結(jié)清掃數(shù)目以及是否行乳房重建術(shù)均與AWS的發(fā)生相關(guān)。考慮到納入的文獻(xiàn)在年齡和BMI方面定義的界限值有所不同，結(jié)果也有所差異，大部分研究表明年齡≤50歲是AWS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本次納入文獻(xiàn)均顯示低BMI水平的患者發(fā)生AWS的風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能由于肥胖患者皮下脂肪含量較高，皮下毛細(xì)淋巴網(wǎng)相對豐富，淋巴液更易回流，炎癥更易消退[25]。在此研究基礎(chǔ)上，需要對年齡和BMI進(jìn)行更細(xì)致的劃分，以期為相關(guān)人群提供更好的臨床建議，降低AWS的發(fā)生率。其次，本研究的Meta分析結(jié)果顯示腫瘤部位、腫瘤分期與AWS的發(fā)生無關(guān)，這可能與納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少有關(guān)，因腫瘤部位、腫瘤分期決定患者的治療方案（包括手術(shù)方式），腫瘤部位越靠近腋窩，腫瘤分期越晚，累及的淋巴結(jié)越多，手術(shù)的范圍越大，損傷的范圍也就越大，從而發(fā)生AWS的風(fēng)險(xiǎn)越高。除此之外，在逐個(gè)剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析時(shí)，結(jié)果基本一致，偶有差異，這可能與納入人群的種族[29]、患肢肋間神經(jīng)損傷[26]、患肢淋巴水腫[30]、患肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限范圍[31]等有關(guān)。

綜上所述，由于此次Meta分析檢索到的關(guān)于AWS危險(xiǎn)因素或影響因素的文獻(xiàn)數(shù)量有限，存在一定的選擇偏倚和發(fā)表偏倚。在分析某些危險(xiǎn)因素或影響因素（如腫瘤分期、放療、血腫等）時(shí)，雖然結(jié)果提示無明顯相關(guān)，但考慮其存在直接或間接增加AWS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不能完全排除其與AWS發(fā)生的相關(guān)性，故需要臨床開展多中心多樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。