水溶性大麻二酚的研究進展

劉佳瑩，張曉臣，李 鵬，隋 新

(黑龍江省科學院高技術研究院，哈爾濱 150000)

隨著世界各地區工業大麻合法化的推進，大麻二酚(Cannabidiol，CBD)作為工業大麻中最主要的活性成分在化學技術領域及制劑制備技術領域中的研究越來越受到人們的重視。CBD具有很強的疏水性，存在見光易分解、生物利用度低、難以被人體吸收等問題。CBD作為從大麻素中分離出的主要非精神化學成分具有減輕焦慮、抑制精神病、防止嘔吐和消除炎癥等多種醫學藥理作用。由于CBD在水中的溶解度極小，限制了CBD的生物活性發揮，在食品、化妝用品及藥品等應用領域受到了影響，這種潛力無法在市場產業化中得以利用，影響了CBD的發展前景。

1 改善CBD水溶性的初步研究

1.1 國內動態

CBD的不良水溶性極大限制了其發展。CBD只能添加到食品、化妝品類中，不便于作為粉劑或顆粒狀態加入到各種藥品中，這導致CBD不能充分發揮其生物活性，因此使CBD含量最大化的同時再提高CBD的水溶性是目前研究的難點。多樣化生物技術公司利用包合技術，以環糊精與CBD反應，改善CBD的水溶性，從而提高了該公司一款名為舌下配方和祖母綠健康口服液中CBD的利用，但目前研究還處于早期的臨床階段，技術路線還不成熟[5]。

目前國內有不少相關企業集團及單位開始研究水溶性CBD的生物產業發展并已發表申請了關于水溶性CBD的產品專利。

云南漢素生物科技有限公司(簡稱漢素生物)已商標注冊并依法登記成立，是從事工業大麻植物提取物生產開發的高科技企業[6]，采用超臨界醇溶流體結晶技術，從工業大麻提取物中成功萃取和分離提純出非精神活性成分CBD，主要產品系列有大麻二酚(CBD)、不同含量的大麻全譜系油、99%以上純度的大麻油二酚(CBD)晶體、10%以下水溶性大麻二酚(CBD)晶體粉末、大麻萜烯(Terpenes)油狀等品種[7]。漢素生物工業大麻植物提取物工廠目前在國內外市場備受矚目，是亞洲最大規模的單體大麻酚類物質分離的生物萃取超純精化工廠，攜手哈爾濱醫科大學楊寶峰院士及其研究組合作成立了院士專家工作站，聘請了多名知名權威的科學家團隊，致力于全球植物的提取及分離領域前瞻性產品的研發，其CBD大麻素的藥用提取分離純化工藝專利已正式授權并獲得了美國知識產權局的專利授權，為中國拿下了大麻素藥用分離提取的首個國際專利，對探索和研究攻克癌癥、帕金森、老年癡呆、抑郁癥、癲癇病等一系列重大難治性疾病藥物提供了一個穩定可靠有效的天然藥物原料基礎研究及大規模制備的工藝技術保證，為實現中國未來長期規模化發展的現代生物材料制藥與應用研究奠定了較好的物質基礎[8]。

研制大麻二酚組合物及其用途時，利用表面活性劑對CBD進行組合[9]，這種組合物可以提高CBD的水溶性，其中表面活性劑能夠使細胞膜的流動性改變，但高濃度的表面活性劑也可以破壞細胞，因此必須確定一個表面活性劑的安全使用范圍才有利于CBD組合。

衡陽稼軒生物科技有限公司是一家專注于雜質產品研發和生產的企業，生產了一款水溶性CBD，性狀為白色或類白色粉末，溶液為無色、透明，搖晃有輕微泡沫，具特殊芳香氣味，當CBD達一定濃度(≥40 mg/L)時具淡苦味。缺點是其中只含有10%的大麻二酚，剩余90%為藥用級別或食品級的惰性輔料。易溶于水，在水中溶解度為10g/100 mL(即100 mL溶液含1 g CBD)，可直接加入水基介質中或配成水溶液后添加使用。其水溶性CBD不僅含量低且不具備一定的穩定性，溶解后需要盡快使用，否則可能長菌或霉變[10]。

云南古潤生物科技有限責任公司有一項名為水溶性大麻二酚的制備工藝發明專利，這項發明將含量大于等于98%的CBD原料通過利用相關試劑多次混合和反應及濃縮，制備出水溶性CBD，雖然提高了生產效率并減低了制備工藝的復雜度，但多次加入試劑進行混合反應可能導致溶劑殘留，且提高了水溶性CBD的生產成本。

云南綠新生物藥業有限公司業務經營產品范圍主要是工業大麻類的科學試驗研究、種植、加工技術及其他產品原料的銷售。主要發明專利都是關于大麻二酚在食品、化妝品、日用品等領域的應用。該公司通過環糊精包合等工藝，成功將難溶于水的CBD直接制備成水溶性CBD，在幾乎不改變其原有分子結構組成的前提下，有效提高了CBD可水溶性程度和其生物利用度。但該公司研究的CBD主要用于食品添加領域，當CBD注入飲料和食品時，CBD的生物利用度很少，對于人體有效利用和吸收并沒有預期效果[11]。

1.2 國外動態

研究CBD的醫療用途并非易事。澳大利亞科學家證明了一種新的微囊化方法來解決CBD的口服制劑吸收率低的問題。微囊化可以增加CBD的吸收和生物利用度[12]。為了增強生物利用率，澳大利亞科學家利用這種方法制成CBD微膠囊，其中將CBD封裝在微膠囊中。將結果與未封裝的CBD油進行比較時發現，其開發方法使動物血液中的CBD量平均增加了47%。通過新的膠囊組合，動物腦中CBD的峰值濃度比單純服用CBD油高300%，顯著提高了CBD吸收和生物利用度[13]。但將CBD微囊化這種方法雖然使大腦中的CBD吸收增大，但對于腦部神經是否有影響還有待進一步驗證。

Sorrento(索倫托)醫療公司是美國一家尚停留在研究及開發階段的新型高科技生物治療和制藥科技公司，公司已于2019年4月16日正式宣布在其內部建立起一個新的業務部門，專注于研討創新及開發新型水溶性CBD配方技術。研究人員通過實驗進一步觀察顯示，口服少量注入CBD的飲料和其他固體食品時，CBD的生物利用度大約只有2%，這進一步表明了最初被直接服用后剩下的高達98%的CBD最終可能會被直接從體內排泄或代謝掉，對于人體有效利用和吸收效果并不明顯[14]。Sorrento目前正在嘗試利用微納米技術、聲波和波束成像技術，將CBD星團分解成一些超微小的納米粒子，這些納米顆粒尺寸都小于100 nm，因此CBD星團成為與水能夠完全相容的一種納米產品，只要它顆粒尺寸做到足夠小，就可以與水分子之間進行完全無縫的溶解和混合[14]。

Nathan Koch、Olivier Jennotte等使用三種不同的包合方法，以穩定非晶態的CBD形式[15]，將環糊精、介孔二氧化硅和水溶性聚合物通過冷凍干燥、噴霧干燥、亞臨界二氧化碳浸漬或熱熔擠出，載藥量高度依賴于賦形劑，獲得的全部制劑都提供了完整的無定形CBD。通過冷凍干燥或噴霧干燥處理的CBD-環糊精制劑和通過亞臨界CO2或大氣浸漬處理的CBD-介孔二氧化硅(CBD-ALFP)制劑可顯著提高水溶性[16]。三種不同包合方法中的所有制劑(CBD-ALFP制劑除外)在至少兩個月內擁有足夠的穩定性[17]。但該方法操作不便，三種包合方法包合的CBD包合物載藥量易受到限制，無法達到CBD利用最大化。

Irina Cherniakov，Dvora Izgelov等開發了一種先進的脂基自乳化藥物遞送系統，稱為先進的前納米脂球(PNL)預濃縮[18]。PNL由GRAS狀態的脂質和乳化賦形劑組成，已知可增加親脂活性化合物的溶解度并減少I期代謝。高級PNLs是具有天然吸收增強劑的PNLs，因此使用胡椒堿、姜黃素和白藜蘆醇來探索在CBD和THC口服生物利用度中的應用。口服CBD-piperine- pnl的AUC較CBD溶液增加了6倍，是篩選配方中最有效的。THC-piperine- pnl的藥代動力學實驗也發現了同樣的趨勢，其AUC是THC溶液的9.3倍。這種共同定位通過其在腸前細胞和腸內細胞吸收水平上的作用，不僅解決了CBD的水溶性問題，還提高了CBD和THC的生物利用度。這種先進的技術雖然解決了CBD水溶性的問題，但成本太高，不適宜產業化發展。

2 水溶性大麻二酚的用途

2.1 醫療用途

水溶性CBD具有強效的抗炎、殺菌、鎮痛、抗焦慮、抗精神病、抗氧化、改善學習記憶、神經保護和減少腸蠕動等20多種作用，可有效用于治療厭食癥、艾滋病、癲癇、多發性及小面積動脈硬化疾病、帕金森病、預防老年人心肌梗死、抑制神經膠質瘤細胞轉移和抑制性激素分泌等不同的疾病[19]。歐美經濟發達的國家目前都已有相關終端產品(藥品、保健品)在醫療市場中大量使用。我國對于CBD的使用還有一些限制，若能有效發揮水溶性CBD的醫療用途，CBD將會有更廣闊的醫用療效。

2.2 食品飲料用途

在近年發布的關于美國大麻毒品合法化實施進程及逐步實施加快推進的政策導向推動下，飲料食品制造商已經紛紛開始著手水溶性CBD產品及其他產品的開發[20]。2017年7月，啤酒商Province Brands針對其“世界上第一款由大麻釀造的啤酒”提出了臨時的商標專利申請。現在市面所銷售的大部分大麻啤酒基本上都是在里面直接注入大量的CBD油，CBD油已用于各種營養品、護膚品、普通口味的飲料和許多其他功能性飲料類產品中。香港著名的精釀啤酒廠OH CBD Beer于今年舉行了首批CBD啤酒全球上市產品發布會，這種含有水溶性CBD啤酒的酒樣每瓶約重達330 mL，酒精含量大約為3.5%，含有20 mg的水溶性CBD，售價110港元。還有企業推出了含有火麻仁成分的工業大麻啤酒，推動了工業大麻行業應用端的創新。如漢麻王酒業(大連)有限公司推出的“漢麻王”系列啤酒，云南瑾曄工業大麻科技有限責任公司推出的“HEMPER(亨泊)”啤酒。但關于CBD的食品飲料注冊生產等還需要國家審批，審批工作中的健康安全性評價工作等需要較長的時間來檢測，目前許多企業注冊生產的工業大麻食品或飲料都無法標注其保健功效等功能[21]。

2.3 化妝品用途

大麻類植物護膚系列化妝品依據植物所需提取成分類型含量的多少，分為已添加天然大麻籽油護膚產品和添加CBD油化妝品兩類。大麻籽油的分子鏈中含有少量的有機抗氧化劑、蛋白質、維生素、磷脂酸等氨基酸及其他多種微量礦物質，起到了保濕補水、水油營養平衡和護膚美容的作用[22]。英國的The Body Shop化妝品品牌早在1998年起就已陸續推出了大麻籽油系列護膚品，主要的保養功效是幫助干燥型皮膚補充水分。2017年11月6日-10日，世界衛生組織藥物依賴專家委員會(ECDD)召開了第三十九次會議，會議討論了關于大麻二酚安全性和有效性的問題。我國于2015年將CBD成分正式收錄到《已使用化妝品原料名錄》系統中。據國家食藥監局公開的相關備案信息系統數據統計顯示，進口化妝品注冊備案系統信息庫數據中，有6條是含有“大麻”等字樣內容的產品注冊登記信息，其中4條為進口護膚品，在國產化妝品注冊備案管理平臺數據中，含有“CBD”(大麻二酚)字樣的備案信息有100多條(含注銷)。2017年1月，漢麻集團與北京工商大學聯合發起并共同申請成立了“工業大麻化妝品聯合研究中心”，目前對于CBD在化妝品行業中的研發應用還處于探索發展階段，標志著化妝品業內開始重視工業大麻的應用[23]。

3 工業大麻國內外發展形勢

2020年9月，云南昆明國際工業大麻產業園項目揭牌成立儀式在中國國家自由貿易綜合試驗區云南昆明片區(昆明經開區)順利舉行，共吸引21個知名企業入駐產業園項目并已集中招標簽約，投資總額約達11.65億元。昆明市宣布將持續積極推進發展工業大麻產業，致力于盡快將昆明基地建設打造成為全國規模行業第一、全球領先發展的國際工業大麻產業地[1]。2020年5月21日開幕的全國政協及中國科協黨組十三屆三次全國執委會議閉幕式上，全國政協中央常委、黑龍江省政協黨組委員會副主席、黑龍江省民盟代表趙雨森提交表決“關于全面推進工業大麻產業快速科學發展大麻”的重大提案，發揮了創新經濟發展的引領與推動作用，推動著工業大麻產業持續健康加快向前發展。這一重要的提案標志著中國政府將加快工業大麻的健康發展。目前，我國還未予批準使用工業大麻用于生產醫用原料和有機健康食品添加劑。從最新情況來看，黑龍江省已將推進工業大麻產業發展提到了議事日程。2019年，黑龍江省相關文件對工業大麻原料的生產加工從嚴格禁止調整到對工業生產過程的嚴格備案管理，并要求由原來實行的生產備案制管理改為備案許可證制度。從最新指導性意見看，黑龍江省除了大力發展纖維和籽用麻產業，對工業大麻抱以積極高效的發展態度。關于工業大麻的研究越來越多，其中解決大麻二酚(CBD)水溶性、穩定性和生物利用度的研究越來越受到重視。為強化科技力量支撐，《黑龍江省人民政府辦公廳關于加快農業科技創新推廣的實施意見》政策中提到對工業大麻加工產業重大關鍵技術攻關，依托黑龍江省農科院和黑龍江省科學院，強化大麻二酚、工業大麻蛋白的高效純化、籽葉花等有關工業大麻產業的深度開發[2]。

1940年，亞當斯(Adams)教授和生物化學家托德(Todd)博士分別從墨西哥和印度的工業大麻中成功分離并純化得到了CBD[3]。工業大麻約有400多種大麻重要活性化學成分，而作為其最主要來源的大麻活性成分CBD也是一味治病良藥，因其含量偏低且不易完全分離或提取，故當前國際市場價格甚至要遠比一些黃金還貴。中國是目前擁有全球工業大麻種植基地面積最大的國家，但大多工業大麻基本還只是在做纖維性用途，CBD的研究很少，對于CBD的要求還達不到藥用或食用標準。CBD對人體的主要應用基于其與人體內源性大麻素系統的協同作用，可將人體系統平衡調節到絕佳狀態。CBD在止痛、抗炎、抗焦慮、保護神經等方面有很好的表現性。CBD在工業大麻中的附加值最高[4]。我國關于CBD意義的理論研究尚在概念導入實驗階段，相關產業布局正處于起步初期，因此CBD規劃研究的發展前景仍具有較多的不確定性因素。

4 結語

水溶性CBD是工業大麻產業應用的重點，可以提高生物利用度。為了讓人體更好地吸收，減少CBD等可能帶來的副作用，水溶CBD技術越來越受到生物科技領域的重視[24]。國外水溶性CBD產品已應用在化妝品、保健品、飲料行業中。水溶性CBD技術的不斷發展將會不斷給CBD產品賦能。我國水溶性CBD也將得到有效利用，應用前景廣闊。