單側卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后患者血清抗苗勒管激素、促卵泡生成激素、促黃體生成素及雌二醇水平的變化及臨床意義

張灑，何晨光，夏潤

1.渭南市婦幼保健院檢驗科，陜西 渭南 714000；2.大荔縣婦幼保健院檢驗科，陜西 渭南 715100

子宮內膜異位癥是指有活性的內膜內膜細胞種植在子宮內膜以外的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，好發于育齡期婦女，臨床表現為痛經、月經不調、不孕、性交痛等[1]。正常情況下，子宮內膜覆蓋于子宮體腔面，如因某種因素，使子宮內膜在身體其他部位生長，即可成為子宮內膜異位癥；而盆腔內的卵巢是最容易發病的器官，發病于卵巢上則稱為子宮內膜異位囊腫[2-3]。囊腫剝離術具有療效加、創傷小、恢復快以及復發率低等優勢，被認為是治療卵巢子宮內膜異位囊腫最佳方案，其有助于患者盆腔恢復、減輕痛苦、提高生育能力以及保護卵巢功能[4]。抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone，AMH)是一種二聚體糖蛋白，主要由女性卵巢分泌，其主要生理功能是在性腺分化過程中抑制苗勒氏管的發育，是目前外周血中最早能檢測到的物質，臨床用于評價卵巢儲備功能[5]。促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白，能促進小卵泡進入等級發育階段[6]。促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)能通過促進類固醇激素合成和分泌來調節卵泡的發育和排出，與FSH具有互相協同的作用[7]。雌二醇(estradiol，E2)是由卵巢內成熟卵泡分泌的一種天然雌激素，可作為卵巢儲備功能預測指標之一[8]。這些指標均可用于評價卵巢儲備功能，充分了解患者術后卵巢功能讓你，采取針對性的早期干預措施，可有效預防卵巢早衰。本研究旨在分析卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后患者血清AMH、FSH、LH和E2 水平變化，并探討這些指標對患者卵巢儲備功能評估價值，為臨床治療此類患者提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年2 月至2019年12 月渭南市婦幼保健院收治且均行卵巢囊腫剝除術的106 例子宮內膜異位囊腫患者作為研究對象。患者年齡30～45 歲，平均(37.78±3.12)歲；體質量指數(BMI)為(21.45±1.86)kg/m2。納入標準：符合《子宮內膜異位癥的診斷與治療規范》中卵巢子宮內膜異位囊腫的診斷標準[9]；經婦科B超檢查，確診為單側卵巢子宮內膜以為囊腫病變；符合《子宮內膜異位癥診治指南2015 版》手術治療指征[10]；術前3 個月內未服用激素類藥物，血常規、尿常規和肝腎功能正常；均月經規律[(28～35) d]；均具有妊娠需求；術前臨床資料完整者。排除標準：合并惡性以及疑似惡性腫瘤；多卵巢綜合征；合并內分泌疾病及卵巢惡性腫瘤；卵巢顆粒細胞瘤及卵巢早衰。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 手術方法 所有患者均于月經結束后3～7 d行腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術，操作均由同一組醫師完成。患者氣管插管全身麻醉，常規消毒手術區域，常規建立CO2氣腹，置入腹腔鏡，仔細探查，小心分離黏連組織，鈍性完整剝除囊腫壁，盡量保留所有正常卵巢組織，采用3-0可吸線縫合止血，表面過多使用電凝止血，電凝采用雙極電凝，功率均為40 W，電凝時間均為2～4 s/次，電凝盡量遠離卵巢們，最后使用3-0可吸收線縫合卵巢皮質使卵巢成型。

1.3 觀察指標 于術前月經第3 天、術后第1 個月、第3 個月、第6 個月經周期的月經第3 天抽取兩組患者靜脈血，離心分離(3 500 r/min，15 min)取上層清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清AMH、FSH、E2 和LH 水平，試劑盒購于上海廣銳生物科技有限公司公司。根據研究目的設計調查報告，通過患者電子病例記錄患者年齡、囊腫類型、囊腫大小和r-AFS分期等一般資料，比較手術前和手術后6個月AMH、FSH、E2和LH 水平及其變化率的差異。r-AFS 分期標準按照1985年美國生育協會提出的進行分期[11]。

1.4 隨訪 通過門診復查、電話等多種方式結合對患者進行隨訪，隨訪起始時間為手術日起，隨訪頻率為3個月一次，隨訪18 個月。所有患者均得到有效隨訪。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，多組比較采用單因素重復測量方差分析。根據受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)判斷卵巢標志物對患者妊娠成功的預測價值。檢驗水準為α=0.05，以雙側P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者手術前后不同時間點卵巢標志物水平比較 與術前比較，所有患者術后1 個月、3 個月、6 個月AMH 水平明顯下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)；術后第1 個月FSH水平高于術前，E2、LH水平低于術前，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，但術后3個月、6 個月FSH、E2 和LH水平與術前比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 患者手術前后不同時間點的卵巢標志物水平比較(n=106，±s)

表1 患者手術前后不同時間點的卵巢標志物水平比較(n=106，±s)

注：與術前比較，aP＜0.05，bP＞0.05。

時間點術前術后第1個月術后第3個月術后第6個月F值P值LH(U/L)6.13±1.08 5.63±0.63a 6.03±0.72b 6.09±0.98b 7.396 0.001 AMH(ng/mL)3.82±0.29 1.90±0.36a 2.39±0.44a 2.86±0.51a 432.614 0.001 FSH(mIU/mL)6.50±1.02 8.75±1.63a 6.43±1.12b 6.47±0.95b 96.653 0.001 E2(pg/mL)69.46±7.35 59.21±6.14a 62.75±6.35b 63.87±7.11b 41.837 0.001

2.2 不同類型患者術后第6 個月經周期AMH、FSH 變化率比較 年齡＞35 歲患者術后AMH 變化率高于年齡≤35歲患者，差異具有統計學意義(P＜0.05)，單發囊腫患者術后AMH 變化率高于多發囊腫患者，差異具有統計學意義(P＜0.05)。AMH 變化率在腫瘤大小以及r-AFS 分期患者間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。FSH變化率在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 不同類型患者術后第6個月經周期AMH、FSH水平比較(±s)

表2 不同類型患者術后第6個月經周期AMH、FSH水平比較(±s)

類型年齡(歲)＞35≤35囊腫類型單發多發囊腫大小(cm)＞5≤5 r-AFS分期Ⅲ期Ⅳ期例數AMH變化率(%)t值17.525 P值0.001 FSH變化率(%)t值0.540 P值0.590 43 63 39.23±4.22 26.07±3.48 41.44±5.68 40.86±5.32 5.908 0.001 0.696 0.488 60 46 34.73±4.01 30.45±3.24 38.68±4.85 38.03±4.66 0.676 0.501 0.753 0.453 42 64 28.46±3.85 27.96±3.64 39.93±3.46 39.42±3.38 0.245 0.807 1.118 0.266 45 61 28.13±3.38 27.88±3.21 33.56±3.65 32.81±3.23

2.3 不同類型患者術后第6 個月的E2、LH 水平比較 E2、LH 變化率在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 不同類型患者術后第6個月的E2、LH水平比較(±s)

表3 不同類型患者術后第6個月的E2、LH水平比較(±s)

類型年齡(歲)＞35≤35囊腫類型單發多發囊腫大小(cm)＞5≤5 r-AFS分期Ⅲ期Ⅳ期例數E2變化率(%)t值0.687 P值0.494 LH變化率(%)t值0.768 P值0.444 43 63 25.34±3.62 24.86±3.47 20.35±3.24 20.87±3.54 1.580 0.117 0.555 0.580 60 46 22.32±3.45 23.41±3.61 22.46±4.02 22.03±3.87 1.773 0.080 1.200 0.233 42 64 24.86±4.16 23.44±3.95 21.14±3.39 21.87±2.83 0.771 0.442 1.526 0.130 45 61 26.33±3.88 25.76±3.67 19.46±2.47 20.27±2.86

2.4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標志物水平比較 106 例患者均具有妊娠需求。術后經過18 個月的隨訪發現，妊娠成功者68 例，妊娠失敗者38 例，妊娠率為64.15%。妊娠成功者AMH水平明顯高于妊娠失敗者，差異具有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的FSH、E2 和LH 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標志物水平比較(±s)

表4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標志物水平比較(±s)

組別妊娠成功組妊娠失敗組t值P值例數68 38 AMH(ng/mL)4.11±1.02 3.20±0.33 5.336 0.001 FSH(mIU/mL)6.63±1.14 6.28±1.08 1.541 0.126 E2(pg/mL)70.45±7.13 70.12±7.21 1.456 0.148 LH(U/L)6.24±0.84 6.14±0.63 0.640 0.524

2.5 剝除術后卵巢標志物檢測對妊娠結局的預測價值 血清AMH 預測患者妊娠成功的AUC 為0.731、敏感度為81.08%、特異度為62.32%、截斷值為3.84 ng/mL，P＜0.05；血清FSH 預測患者妊娠成功的AUC為0.500、敏感度為59.46%、特異度為55.07%、截斷值為6.52 mIU/mL，P＞0.05；血清E2 預測患者妊娠成功的AUC 為0.511、敏感度為64.86%、特異度為50.72%、截斷值為70.26 pg/mL，P＞0.05；血清LH 預測患者妊娠成功的AUC 為0.574，敏感度為59.46%、特異度為57.97%、截斷值為6.18 pg/mL，P＞0.05。AMH對患者術后妊娠結局具有一定的預測價值，其他卵巢標志物對患者術后妊娠結局無明顯預測價值，見圖1和表5。

圖1 剝除術后卵巢標志物檢測對妊娠結局的預測價值

表5 剝除術后卵巢標志物檢測對妊娠結局的預測價值

3 討論

子宮內膜異位癥是臨床常見婦科良性疾病，主要是因子宮內膜組織在卵巢上生長而形成囊腫造成，具有雌激素依賴、孕激素抵抗、慢性炎癥性疾病的特點，是導致育齡期婦女不孕的重要原因；此外，該病侵蝕性較高，治療后也存在復發的風險[12-13]。子宮內膜異位囊腫在形成過程中，卵巢正常組織的破壞，同時可能導致輸卵管與周圍軟組織的黏連等，從而影響卵巢的儲備功能，進而影響患者受孕情況。本研究初步分析106卵巢子宮內膜異位囊腫患者手術前和手術后不同時間點卵巢標志物水平變化比較。研究結果發現，106 例患者術后1 個月、3 個月、6 個月AMH 水平明顯低于術前；術后第1個月FSH水平高于術前，E2、LH水平低于術前，但術后3個月、6個月FSH、E2和LH水平與術前比較無顯著性差異。AMH 水平在術后6 個月仍低于術前水平，而FSH、E2和LH水平在手術后第一個月變化幅度較大，而在術后第3 個月基本恢復到手術前水平。這一發現說明卵巢囊腫剝除術可能對患者血清AMH水平影響較大。有研究顯示[14]，行卵巢剝除術患者術后6個月血清AMH水平低于術前，這與本研究結果基本保持一致，而LH 和E2水平術前及術后1個月、3 個月、6 個月比較無統計學差異，這與本研究結果有偏差。分析其差異原因可能是納入患者標準不同以及血清卵巢標志物水平檢測方法不同造成的數據偏倚。對于卵巢剝除術對患者血清E2和LH水平影響需要通過不同檢測方法進行驗證。本研究結果提示，血清AMH水平變化大于血清FSH、E2和LH，其反映卵巢儲備功能的靈敏度更高，臨床或可通過早期有效檢查血清AMH水平評估患者卵巢儲備功能并針對性采取干預措施對趕上患者預后意義重大。

卵巢的儲備功能是女性成功妊娠的關鍵，因此，對于卵巢子宮內膜異位囊腫患者實施剝除術，醫師及患者本身更關注手術對卵巢儲備能力的影響[15]。臨床目前無法直接評估術后患者卵巢儲備功能，通常檢測早卵泡期相關激素指標間接反映卵巢儲備功能。本文為探討剝除術對患者卵巢功能以及妊娠結局影響，進行多方面分析。本研究還分析不同年齡、不同囊腫類型、不同囊腫大小以及不同r-AFS 分期卵巢標志物水平變化的不同，結果顯示，年齡＞35 歲患者術后AMH 變化率高于年齡≤35 歲患者，單發囊腫患者術后AMH變化率高于多發囊腫患者。而FSH、E2和LH在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較無統計學差異。既往研究顯示[16]，AMH對評估卵巢囊腫術后卵巢儲備功能具有較高的敏感性。AMH是女性卵巢早期生長卵泡的顆粒細胞分泌的一種激素，其水平隨著卵泡直徑增大而減少，并且AMH水平幾乎不受外界或者月經周期等因素的影響，各階段均可檢測出穩定的AMH水平[15，17]。本研究結果表明，育齡女性的年齡對AMH 水平影響較大，而對其他卵巢標志物水平影響較小，這從側面反應AMH 早期檢測靈敏度較高；女性在年輕的時候身體各方面機能處于峰值，卵巢儲備功能也最強，也隨著年齡的增長、器官的衰退，身體機能逐漸下降，卵巢功能大不如前，這一現象符合人體生理功能發展的自然規律[18]。但關于FSH、E2 和LH 對卵巢囊腫剝除術后卵巢功能評估價值的研究尚存在爭議，本文因樣本量偏小、地域差異、個人身體素質等因素可能造成實驗結果存在一定偏差。FSH、LH 和E2 水平反映不同臨床特征患者卵巢功能變化情況靈敏度不高，僅可作為輔助性參考指標。此外，本文還分析卵巢標志物與患者妊娠情況之間的關系，發現囊腫剝除術后，妊娠成功者68例，妊娠失敗者38 例，妊娠率為64.15%；妊娠成功者AMH 水平明顯高于妊娠失敗者；兩組患者FSH、E2和LH水平比較無統計學差異。ROC 結果顯示，血清AMH 預測患者妊娠成功的AUC為0.731、敏感度為81.08%、特異度為62.32%、截斷值為3.84 ng/mL，對患者術后妊娠結局具有一定的預測價值。既往研究顯示，AMH 水平變化與患者妊娠的成功率息息相關，與本研究基本一致[19]。本研究結果顯示AMH水平高低影響子宮內膜異位囊腫剝除術后患者妊娠情況有關，關注育齡女性患者AMH水平變化有助于提供剝除術后妊娠率。

綜上所述，單側卵巢子宮內膜異位囊腫患者行剝除術后血清卵巢標志物AMH 呈下降趨勢，提示術后患者卵巢功能受損，AMH 可作為評估患者卵巢儲備功能的敏感標志物，值得臨床推廣。本研究可為早期診斷干預提供一定的數據支持，但本文仍存在一定的局限性，如術后隨訪時間不長、樣本量較小且、單中心研究等等，后續需要臨床數據驗證。