HBV?ACLF侵襲性肺真菌感染的臨床特征及預后危險因素

李玄丹 李材忠 唐詠婕 蔡瀟陽 王生成

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關慢加急性肝衰竭（HBV associated acute on chronic liv?er failure，HBV?ACLF）感染是我國常見的肝衰竭類型之一［1?2］。研究表明，HBV?ACLF 患者病情兇險，患者病死率極高，且患者往往存在免疫功能紊亂、腸道微生態失衡等臨床特點，加之長期使用抗生素進行抗感染治療，導致院內真菌感染率有所上升［3?5］。侵襲性肺真菌感染起病隱匿，無典型臨床特征，且臨床上缺乏快速、有效的診斷方法，在各類真菌感染中病死率最高［6?7］。本研究將探討HBV?ACLF 患者侵襲性肺真菌感染的臨床特征及影響預后的危險因素，旨在為臨床醫師及時采用有效控制措施，預防感染，改善患者預后提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015年1月至2020年1月儋州市人民醫院收治的247 例HBV?ACLF 患者為研究對象，根據患者是否發生院內侵襲性肺真菌感染分為非感染組（n=184）和感染組（n=63）。感染標準參考2006年我國制定的侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）［8］。本研究通過醫院倫理委員會批準，倫理批準號為2014012。

納入標準：①符合《肝衰竭診療指南（2012年版）》中HBV?ACLF 診斷標準［9］；②年齡≥18 歲；③患者及其家屬知情且同意。排除標準：①HBV感染以外的其他肝疾病所致的ACLF；②合并其他嚴重疾病者；③妊娠期或哺乳期者；④近3 個月內使用免疫抑制劑治療者；⑤既往有肝移植病史者；⑥依從性差者。

1.2 病原菌鑒定

本研究侵襲性肺真菌病患者均為臨床診斷，滿足宿主因素、臨床特征及微生物學檢查，即合格痰標本直接鏡檢發現菌絲，且培養連續≥2 次分離到同種真菌或血清1?3?β?D 葡聚糖抗原檢測（G 試驗）連續2 次陽性或血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM 試驗）連續2 次陽性。合格樣本經常規培養18～24 h 后，利用VITEK 2 Compact 全自動細菌鑒定及藥敏系統（BioMérieux，法國）對細菌菌株進行鑒定分析，利用顯色培養基（Chromagar，法國）、真菌鑒定卡（BioMérieux，法國）對真菌菌株進行鑒定分析。質控菌屬為白色念珠菌（ATCC10231），質控菌均購于中國疾病預防控制中心實驗室。

1.3 觀察指標

收集所有研究對象一般資料及臨床資料，包括性別、年齡、是否長期使用廣譜抗菌藥（時間≥4 周）、是否有侵入性操作、住院天數、國際標準化比值（In?ternational Normalized Ratio，INR）、終末期肝模型（End?Stage Liver Model Score，MELD）評分、血小板值（Platelet value，PLT）、白細胞計數（white blood cell，WBC）、丙氨酸氨基轉移酶（Alanine amino?transferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspar?tate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total biliru?bin，TBIL）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood sugar，FBG）、白蛋白（albumin，Alb）水平等。

對感染組患者隨訪1年，隨訪截止2021年1月。根據是否存活分為存活組和死亡組，采用單因素及多因素Logistic回歸分析影響患者預后的危險因素。

1.4 統計分析

采用SPSS 22.0 軟件進行數據收集和統計分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗。計數資料采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗。對單因素分析具有統計學差異的指標進一步通過多元Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌分布情況

63 例患者共分離71 株菌株，其中以白色念珠菌（45.07%）、曲霉菌（23.94%）為主。見表1。

表1 病原菌分布情況Table 1 Distribution of pathogenic bacteria

2.2 感染組與非感染組一般資料及臨床資料比較

感染組與非感染組在是否長期使用廣譜抗菌藥物、是否有侵入性操作、住院天數、MELD 評分、WBC、ALT 及TBIL 水平比較差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 感染組與非感染組一般資料及臨床資料比較［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of general data and clinical data between infection group and non?infection group［（±s），n（%）］

表2 感染組與非感染組一般資料及臨床資料比較［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of general data and clinical data between infection group and non?infection group［（±s），n（%）］

指標性別年齡（歲）長期使用廣譜抗菌藥物（例）侵入性操作（例）住院天數（d）INR MELD 評分（分）PLT（×109/L）WBC（×109/L）PT（s）TC（mmol/L）FBG（mmol/L）Alb（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）男（例）女（例）非感染組（n=184）101（54.89%）83（45.11%）52.9±8.1 56（30.43%）54（29.35%）38.42±8.83 3.01±1.92 29.14±8.15 109.46±22.18 11.32±2.27 24.71±3.39 2.64±0.57 5.49±0.63 29.47±4.29 118.07±42.21 154.76±39.84 334.29±89.06感染組（n=63）38（60.32%）25（39.68%）53.4±7.5 49（77.78%）44（69.84%）52.19±9.06 3.17±1.84 35.87±7.02 111.46±21.48 15.94±2.92 24.56±3.02 2.58±0.61 5.54±0.59 29.21±5.33 159.62±47.73 158.09±40.46 497.38±114.22 t/χ2值0.562 0.431 43.042 32.152 10.613 0.577 5.851 0.623 11.431 0.311 0.708 0.552 0.351 6.518 0.571 10.311 P 值0.454 0.667<0.001<0.001<0.001 0.565＜0.001 0.534<0.001 0.756 0.479 0.581 0.727<0.001 0.569<0.001

2.3 影響患者發生侵襲性肺真菌感染的獨立危險因素

對單因素分析具有統計學差異指標進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，長期使用廣譜抗生素、有侵入性操作、MELD 評分≥29.14 以及TBIL ≥334.29 μmol/L 是影響患者發生侵襲性肺真菌感染的危險因素。見表3。

表3 Logistic 回歸法分析影響患者發生侵襲性肺真菌感染的危險因素結果Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for invasive pulmonary fungal infection in patients

2.4 存活組和死亡組一般資料比較

隨訪一年，共23 例患者死亡。單因素分析結果顯示，存活組和死亡組在是否、是否有侵入性操作、MELD 評分、WBC 及TBIL 水平比較差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 存活組和死亡組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 4 Comparison of general data between survival group and death group［（±s），n（%）］

表4 存活組和死亡組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 4 Comparison of general data between survival group and death group［（±s），n（%）］

指標性別年齡（歲）長期使用廣譜抗菌藥物（例）侵入性操作（例）住院天數（d）INR MELD 評分（分）PLT（×109/L）WBC（×109/L）PT（s）TC（mmol/L）FBG（mmol/L）Alb（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）男（例）女（例）存活組（n=40）24（60.00%）16（40.00%）53.2±6.8 29（72.50%）23（57.50%）52.09±8.17 3.10±1.75 33.42±3.38 111.19±21.12 14.89±1.06 24.45±2.98 2.50±0.57 5.49±0.51 29.09±5.01 159.24±46.15 157.87±39.11 471.09±67.22死亡組（n=23）14（60.87%）9（39.13%）53.7±5.5 20（86.96%）21（91.30%）52.36±8.64 3.29±1.76 40.13±2.25 111.93±21.14 17.77±0.64 24.75±2.31 2.72±0.42 5.63±0.42 29.42±5.17 160.28±45.14 158.47±38.56 543.10±54.72 t/χ2值0.005 0.301 1.766 7.993 0.124 0.414 9.436 0.134 13.443 0.416 1.614 1.116 0.249 0.087 0.059 4.368 P 值0.946 0.765 0.184 0.005 0.902 0.681<0.001 0.894<0.001 0.679 0.112 0.269 0.804 0.931 0.953<0.001

2.5 患者預后的危險因素

對單因素比較具有統計學差異指標進行Logistic 回歸分析，結果顯示，有侵入性操作、MELD 評分≥32.06 以及TBIL≥471.09 μmol/L 是影響患者預后的獨立危險因素。見表5。

表5 Logistic 回歸法分析影響患者預后的危險因素結果Table 5 Logistic regression analysis of risk factors affecting the prognosis of patients

3 討論

肝衰竭是臨床上較為嚴重的肝病癥候群，可在短時間內急劇惡化，且并發癥多，病死率高［10?11］。ACLF 是肝衰竭最常見的類型之一，主要由HBV 感染所致，目前臨床上尚缺乏有效的治療措施，因此積極預防HBV?ACLF 發生具有重要的臨床意義。正常生理條件下，肝系統可清除體內血液循環中的內毒素以及微生物，而當肝衰竭時，機體肝細胞壞死，肝內單核細胞、巨噬細胞結構功能受損，肝解毒功能下降，機體免疫功能紊亂，最終導致腸道菌群易通過門脈系統進入血流導致全身性感染［12?13］。本研究納入的63 例侵襲性肺真菌感染患者中，共分離71 株菌株，其中以白色念珠菌為主（45.07%），這與既往研究結果較為一致［13］。這也提示在臨床上，需及時關注患者病情進展，并根據不同真菌感染采取對應的臨床措施。

多因素Logistic 回歸分析結果顯示，長期使用廣譜抗生素、有侵入性操作、MELD 評分≥29.14 以及TBIL≥334.29 μmol/L 是影響患者發生侵襲性肺真菌感染的獨立危險因素。既往研究發現，由于HBV?ACLF 患者住院時間較長，往往需要腹腔診斷性穿刺、深靜脈置管等侵入性操作，這將導致患者皮膚黏膜的屏障功能受損。此外，侵入性操作還可導致定植于皮膚的致病菌進入體內，從而增加了感染的風險。而長期使用抗生素則易導致機體正常菌群失調，并可增加耐藥性菌株產生的風險［14］。MELD 評分系統為作為評估終末期肝系統的評分指標之一，其分值越高往往代表患者病情越嚴重，更易發生感染。此外，還有研究表明，當ACLF 患者發生感染時，會導致肝損傷進一步加重，引起血清TBIL 水平升高，而升高的TBIL 則會進一步加重患者病情，導致惡性循環［15］。因此，在臨床治療過程中，需及時關注HBV?ACLF 患者是否存在長期使用廣譜抗生素、有侵入性操作、MELD 評分較高、TBIL 水平呈過表達等特征，而對于有類特征患者，需及時采取有效的防控措施，以防止感染的發生。

本文研究還探討了影響HBV?ACLF 合并侵襲性肺真菌感染患者預后的因素。既往已有研究證實，有侵入性操作和TBIL 水平是肝衰竭患者預后的獨立危險因素［16］，這與本研究結果較為一致。而對于MELD 評分過高患者則提示患者病情較為嚴重，患者病死率更高。因此，對于HBV?ACLF 合并侵襲性肺真菌感染患者，具有侵入性操作、MELD 評分、TBIL 水平過高特征時需及時關注預后，進行更加精細的治療和護理，以降低患者的不良預后率。

綜上所述，HBV?ACLF 侵襲性肺真菌感染患者主要以白色念珠菌感染為主。對于具有侵入性操作、MELD 評分、TBIL 水平過高的HBV?ACLF侵襲性肺真菌感染患者需及時關注預后。同時，本研究也存在以下不足：①研究納入樣本來源單中心，導致樣本量過小；②未進一步分析細菌性感染患者與真菌性感染患者上述指標差異性。因此，仍需后續研究加以探討。