糖尿病腎病患者不同中醫證型與腎功能及實驗室指標的關系

張玉花 李生海 王財年 趙越 朱曉琳 董大文

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）由糖尿病性微血管病變所引起，病理診斷名稱為“糖尿病性腎小球硬化癥”，DN 是糖尿病的常見慢性微血管并發癥之一［1］。據統計，目前全球約有3.16 億糖尿病患者，到2030年患者總數可能翻番，其中約有30%～40%的糖尿病患者進展為DN［2］。它已成為引起慢性腎功能衰竭（chronic renal failure；CRF）的首要原因，也是導致糖尿病（diabetes mellitus；DM）患者死亡的主要原因［3］。因此，尋找有效方法延緩DN 的進展具有重大意義。目前西醫對于DN 的治療可在一定程度上延緩糖尿病腎病向終末期腎病發展，但這些治療在延緩糖尿病腎病進展的同時不能減少低血糖事件、心腦血管事件發生，且不能解決患者身體自覺的不適癥狀，而中醫藥治療糖尿病腎病在維持機體內環境穩定及改善全身癥狀方面具有一定優勢，因此尋求中西藥結合防治糖尿病腎病的新方法將成為臨床醫者今后的研究目標。辨證論治是中醫最基本的原則，證候研究是中醫基礎理論研究中一個至關重要的科學問題［4］。筆者通過對比不同證型下DN 患者生化指標的表達差異，探討DN 患者中醫證型與實驗室指標之間的相關性，為DN 患者中醫辨證分型客觀化提供依據，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽樣法選取2019年1月至2020年5月期間本院收治的糖尿病腎病患者153 例作為觀察組，其中陰虛燥熱8 例，男性5 例，女性3 例，年齡平均（51.67±8.65）歲，病程平均（4.67±1.65）年；氣陰兩虛20 例，男性15 例，女性5 例，年齡平均（51.86±7.95）歲，病程平均（4.67±0.65）年；脾腎氣虛56 例，男性37 例，女性19 例，年齡平均（50.94±7.65）歲，病程平均（4.43±1.65）年；陰陽兩虛69 例，男性46例，女性23 例，年齡平均（52.73±8.50）歲，病程平均（3.98±1.65）年；選取同期體檢的健康人員30 例作為健康組，觀察各組性別、年齡等一般資料間比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入排除標準

納入標準：①2 型DN 患者：以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］和中華中醫藥學會腎病分會發布的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》［5］為依據，其中本證分為陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證；②臨床資料完整；③均無認知功能異常；④均意識清醒；排除標準：①合并嚴重感染者；②合并有其他主要器官功能不全患者；③結締組織病；④合并有精神障礙患者；⑤哺乳妊娠期婦女。所有研究對象或家屬均知情同意，并經醫院倫理委員會批準。

1.3 檢測方法

①采集所有研究對象清晨空腹靜脈血，2 000 r/min、離心10 min（r=8 cm）后取血清，采用自動生化分析儀檢測尿素氮（usea nitrogen；BUN），血肌酐（serum creatinine；Scr），胱 抑 素C（cystatinC；CysC），總膽固醇（total cholesterol；TC），三酰甘油（triacylglycerol；TG），血清清蛋白（serum albumin；ALB）；②采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（en?zyme linked immunosorbent assay；ELISA），試劑盒由欣搏盛生物科技有限公司生物中心提供）檢測腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導因子（Weak inducer of tumor necrosis?like apoptosis；TWEAK）濃度；③收集受試者連續24 h 尿量，離心（1 500 r/IlIin）15 min，取上清液2 mL，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（EUSA，試劑盒購自武漢博士得生物工程有限公司）檢測尿液結締組織生長因子（connective tissue growth factor；CTGF）含量。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 軟件，計量資料（）用表示，多組間比較采用單因素方差分析，采用Lo?gistic 回歸分析糖尿病腎病患病的影響因素；采用Spearman 秩相關性分析；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組患者不同中醫證型占比

觀察組患者共153 例，不同中醫證型其中陰虛燥熱8 例，占5.23%、氣陰兩虛20 例，占13.07%、脾腎氣虛56 例，占36.6%、陰陽兩虛69 例，占54.1%；DN 患者不同中醫證型中脾腎氣虛和陰陽兩虛占比最高。

2.2 DN 不同中醫證型與實驗室指標的關系

與健康組相比，BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTGF 指標在陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛組間逐漸上升，差異有統計學意義（P<0.05）。ALB、TWEAK 指標在陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛組間逐漸下降，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 DN 不同中醫證型與實驗室指標的關系（±s）Table 1 Relationship between different Chinese medicine certificate types of DN and laboratory indicators（±s）

表1 DN 不同中醫證型與實驗室指標的關系（±s）Table 1 Relationship between different Chinese medicine certificate types of DN and laboratory indicators（±s）

組別健康組陰虛燥熱氣陰兩虛脾腎氣虛陰陽兩虛F 值P 值n 30 8 20 56 69 BUN（mmol/L）4.25±1.57 4.53±2.35 7.61±2.38 13.92±3.28 20.25±4.47 91.969<0.001 Scr（μmol/L）55.45±10.46 61.38±10.32 79.15±12.26 327.45±14.21 436.15±19.66 3014.063<0.001 CysC（mg/L）0.81±0.18 0.92±0.28 1.68±0.27 3.51±0.78 5.53±0.85 128.628<0.001 TC（mmol/L）3.52±1.23 4.75±1.41 5.02±1.33 5.25±1.36 5.78±0.82 8.57<0.001 TG（mmol/L）1.05±0.47 2.03±1.05 2.21±1.38 2.42±1.28 2.81±1.58 7.343<0.001 ALB（g/L）45.65±5.06 40.38±3.32 31.15±2.26 24.35±2.61 20.45±2.46 199.087<0.001 TWEAK（pg·mL-1）560.21±150.48 485.42±191.38 421.68±170.37 398.61±137.38 350.78±90.57 10.143<0.001 CTGF（ng/mL）34.52±9.23 84.75±10.41 231.42±28.33 457.15±42.26 783.22±98.63 737.173<0.001

2.3 影響DN 患者患病的多因素Logistics回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的指標，包括BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF為自變量，患者患病作為因變量進行多因素logisitic 回歸分析，結果顯示，BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK、CTGF 是影響術患者患病的獨立影響因素（P<0.05）。見表2。

表2 影響DN 患者患病的多因素Logistics 回歸分析Table 2 Multivariate Logistics regression analysis that affected the disease of DN patients

2.4 DN 中醫主證各證型與實驗室指標的相關性分析

DN 中醫主證證型與實驗室指標的相關性分析，Spearman 秩相關分析顯示，主證證型與BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTG 呈正相關關系，與ALB、TWEAK 呈負相關關系（P<0.05）。見表3。

表3 DN 中醫主證各證型與實驗室指標的相關性分析Table 3 Correlation analysis of DN TCM master certificate types and laboratory indicators

3 討論

DN 是繼發于糖尿病的腎臟損害，是糖尿病最常見和最嚴重的內臟并發癥之一，是導致患者死亡的主要原因之一［6］。近年來，DN 呈幾何倍數增長，而一旦DN 機制啟動，它對腎臟的損害則將不可逆轉，長期以來被認為是一種預后不良的難治性復雜性疾病［7?8］。由于糖尿病腎病危害嚴重，是糖尿病引起患者死亡的首要原因，越來越多的研究者將目光轉向糖尿病腎病的防治。控制血壓、調節血糖及調整飲食結構可有效減少糖尿病腎病患者尿蛋白的排出，在部分以尿蛋白為主尚未出現腎功能指標異常的早期患者甚至可以出現逆轉。但這些治療不能減少低血糖、心血管事件的發生，也不能完全緩解患者的全身癥狀，部分研究學者開始尋求一條中西醫聯合防治糖尿病腎病的道路［9］。中醫治療講究準確的辨證，辨證錯誤，擬定的治法治則必定錯誤，可導致誤治，延誤病情，不能緩解病人痛苦甚至帶來危害，達不到發揮中醫藥治療優勢的目的［10］。古代文獻中關于糖尿病腎病的認識多來自對消渴病情發展中臨床癥狀的描述，不能全面概括糖尿病腎病的病因病機。在對古今文獻的研究中發現，大部分醫家認為糖尿病腎病始于糖尿病，因此具有消渴病的一些特點，病機以陰虛為本，病位在腎，病程中體現由陰虛燥熱向氣陰兩虛、陰陽兩虛動態發展規律，并且隨著陰陽氣血臟腑的虛損，產生濕痰瘀毒等病理產物，兼夾于病程不同環節［11?12］。祖國醫學認為，DN 屬于“腎勞”“虛勞”“水腫”“腎消”“下消”等范疇，為消渴病日久遷延不愈，素體腎虛，日久而形成。DN 病理機制涉及多臟，但以腎為本，消渴雖有在肺、脾（胃）、腎之不同，但常常互相影響，肺、脾（胃）、腎三臟中，尤以腎最為重要［13］。腎為先天之本，寓元陰元陽，他臟的虛弱日久，最終無不損及腎之陰陽。DN 基本病機特點是本虛標實，本虛指陰、陽、氣、血、五臟虛，以腎虛為本，標實即濕邪、痰濁、瘀血，疾病不同發展階段，病機重點不同。本病的病機，歷代醫家普遍重視腎虛，消渴病日久，傷陰耗氣，陰損及陽是其基本發展趨勢，稟賦不足或勞倦太過均可導致腎元虧虛。總而言之病機轉歸為：氣陰兩虛—陰損及陽—陰陽兩虛—臟腑衰敗。而本研究結果與中醫中的理論相符，而從西醫方面分析，隨著病情的發展，患者的腎功能逐漸惡化，腎功能指標也隨之出現惡化。且患者的血脂和血清指標ALB 也隨著患者病情陰虛燥熱—氣陰兩虛—脾腎氣虛—陰陽兩虛惡化。TWEAK 為一種新型的炎癥因子，屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor；TNF）超家族的成員，TWEAK 和其受體Fn14 在腎臟存在和表達。TWEAK 和Fn14 來源包括內在的腎細胞和白細胞浸潤。TWEAK 是腎臟的一種多功能的細胞因子，如TWEAK 有助于腎臟細胞炎癥趨化因子的分泌，也可以促進腎小管細胞的增殖，在促炎癥條件下誘導腎小球和腎小管細胞凋亡等。TWEAK 水平是慢性腎臟病不良預后的一個潛在的生物標志物［14］，CTGF 是調節細胞外基質成分代謝的重要分子，能夠促進基質成分合成、抑制基質成分降解。在生理情況下，血管內皮細胞、腎小球系膜細胞、上皮細胞和腎間質成纖維細胞等可以分泌少量的CTGF。當糖尿病患者出現腎臟病變時，腎臟CTGF 表達水平明顯升高，CTGF 和其代謝產物通過腎小球濾過排除體外。研究表明［15］，當DN 患者血漿CTGF 水平開始升高時，腎臟CTGF 升高水平更加明顯，血漿CT?GF 升高引起腎小球過多的濾過CTGF 及腎臟局部分泌的CTGF 增加是導致尿CTGF 升高的重要原因。對DN 中醫主證證型與實驗室指標的相關性分析顯示，主證證型與BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTG 呈正相關關系，與ALB、TWEAK 呈負相關關系。這與表明了DN 各中醫證型與BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF 等實驗室指標存在一定的相關性。但由于樣本量偏少和患者地域分布較為單一，所得結果難免具有偏差，因此尚需進行多地區、多中心、大樣本的臨床觀察，以進一步明確DN 不同分期中醫證型與實驗室指標的相關性。

綜上所述，DN 隨著疾病分期的進展，中醫證型主要表現為陰虛燥熱—氣陰兩虛—脾腎氣虛—陰陽兩虛。DN 中醫證型與BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF 有一定相關性，可為臨床DN 判斷病情、治療及預后提供依據。