RF、Anti?CCP抗體及ESR對RA疾病活動度和治療后復發的評估價值

肖華 梁永鋼 張書娟 謝林森 封利欣

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）為慢性的、以炎性滑膜炎為主的全身系統性疾病，多發于青中年女性［1］。既往研究中顯示RA 發病與免疫、感染、遺傳、環境等相關，患者多表現為手、足小關節的多關節、侵襲性關節炎癥，嚴重可導致關節畸形及功能障礙［2］。抗環瓜氨酸肽（Anti?cyclic citrullaminopeptide，CCP）抗體是以合成的環化瓜氨酸多肽為抗原的RA 高特異性自身抗體［3］，也是臨床中常用于監測RA 病情狀況的指標。類風濕因子（Rheumatoid factor，RF）也是臨床上輔助診斷類風濕性關節炎的指標。紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）為紅細胞在規定時間內在自身血漿中自然沉降速度，是目前臨床診斷RA 的重要依據［4?5］。本研究通過分析RF、Anti?CCP 抗體、ESR 水平、患者的疾病活動度變化及患者的復發情況，旨在探討RF、Anti?CCP抗體及ESR 水平與RA 疾病活動度和治療后復發的相關性，為患者的疾病進展和臨床預后研究提供參考，現研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月到2020年12月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的106 例類風濕性關節炎患者為觀察組，納入標準：①經臨床診斷為類風濕性關節炎的患者［6］。②年齡≥18 歲的患者。排除標準：①含有重大疾病及重要器官功能不全的患者；②有系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎和皮肌炎、強直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病及家族遺傳性疾病者；③既往有骨關節外傷手術史，有接受過RA 系統治療的患者；④處于妊娠或者哺乳期的女性患者；⑤隨訪失敗，臨床相關資料不全的患者。選取同期于本院接受體檢并與觀察組患者的年齡、性別相匹配的50 名健康體檢者作為對照組，納入標準：①無重大疾病的患者；②無關節類疾病的患者。排除標準：①相關資料不完整的患者；②檢查前有服用影響檢查結果的藥物的患者。其中，觀察組男性31 例、女性75 例，平均年齡為（42.51±12.26）歲，平均體質量指數（23.55±1.96）kg/m2；對照組中男性16 名、女性34 名，平均年齡為（40.98±13.58）歲，平均體質量指數（24.01±2.14）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院倫理學委員會批準，且患者或家屬知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平

采集受試對象入院后次日清晨空腹狀態下的靜脈血3 mL，血沉管2 mL，并將5 mL 靜脈血置于一次性真空采血管內中，以10 cm 為離心半徑，3 500 r/min 離心10 min 后分離血清，所有樣品均在2 h 內測定完畢。血清RF 水平嚴格按照類風濕因子測定試劑盒（上海惠中生物科技有限公司）操作，使用免疫透射比濁法進行檢測；血清Anti?CCP 抗體水平嚴格按照抗環瓜氨酸肽抗體測定試劑盒（深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司）操作，使用化學發光法進行測定；ESR 水平采用意大利VITAL MONITOR?100 全自動血沉分析儀進行測定。

1.2.2 疾病活動度［7］及隨訪

疾病活動度為RA 疾病活動指數（disease ac?tivity score 28，DAS28），根據壓痛關節數（Tender joint count，TJC）、腫脹關節數（swollen joint count，SJC）、C 反應蛋白（c?Reactive Protein）或ESR 及100 mm 疼痛視覺模擬標尺（visualanaloguescale，VAS100 mm）計算DAS28。其中，當2.65.1 為高活動度；當DAS28?CRP<2.6 判定為疾病緩解，并據此對觀察組進行分組。對受試患者隨訪一年，記錄患者的復發情況，隨訪截止至2021年12月。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS17.0 對數據進行處理，其中年齡、體質量指數、RF、Anti?CCP 抗體及ESR水平等計量資料采用（）表示，兩組間比較行t檢驗；多組間的比較使用方差分析，進一步兩兩比較使用SNK?q檢驗；采取Spearman 相關分析RF、Anti?CCP 抗體及ESR 與RA 病情活動度及治療后復發的相關性。以RF、Anti?CCP 抗體及ESR含量為檢驗變量，以患者的復發率為狀態變量，繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線），計算曲線下面積。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平比較

觀察組RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平比較（±s）Table 1 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels between the two groups（±s）

表1 兩組RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平比較（±s）Table 1 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels between the two groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 106 50 RF（U/mL）135.53±40.12 5.35±2.02 22.891<0.001 Anti?CCP 抗體（U/mL）12.97±3.16 1.60±0.31 25.342<0.001 ESR(mm/h)28.29±4.38 8.86±1.75 30.209<0.001

2.2 患者不同疾病活動度的RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平比較

根據不同疾病活動度將觀察組分為高活動度24例、中活動度54 例、低活動度28 例。RF、Anti?CCP抗體及ESR 水平：高活動度組>中活動度組>輕活動度組，差異差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 患者不同疾病活動度的RF、Anti?CCP 抗體及ESR水平比較（±s）Table 2 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels in patients with different disease activity levels（±s）

表2 患者不同疾病活動度的RF、Anti?CCP 抗體及ESR水平比較（±s）Table 2 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels in patients with different disease activity levels（±s）

注：與高活動度組比較，aP 均<0.05；與中活動度組比較，bP 均<0.05。

疾病活動度高活動度中活動度低活動度F 值P 值n 24 54 28 RF（U/mL）185.65±48.30 130.88±39.61a 101.54±22.18ab 32.186＜0.001 Anti?CCP 抗體（U/mL）16.80±4.58 13.18±4.05a 9.24±2.85ab 24.388＜0.001 ESR(mm/h)38.70±5.56 27.67±4.87a 20.56±3.35ab 97.391＜0.001

2.3 患者RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與疾病活動度及治療后復發的相關性

106 例患者中，復發的16 例，未復發的90 例，其中復發的占15.09%，未復發的占84.91%。未復發組患者的RF、Anti?CCP 抗體及ESR 含量均明顯低于復發組，差異差異有統計學意義（P均<0.05）。見表3。

表3 患者復發與未復發的RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平的比較（±s）Table 3 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels between recurrent and non?recurrent patients（±s）

表3 患者復發與未復發的RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平的比較（±s）Table 3 Comparison of RF，anti?CCP antibody and ESR levels between recurrent and non?recurrent patients（±s）

復發情況復發未復發t 值P 值n 16 90占比（%）15.09 84.91 RF（kU/L）191.21±40.25 125.63±23.31 9.145<0.001 Anti?CCP 抗體（U/mL）14.70±2.63 12.65±2.19 3.345<0.05 ESR（mm/h）37.97±5.53 26.57±4.21 9.496<0.001

2.4 患者RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與疾病活動度及治療后復發的相關性

經Spearman 相關分析顯示，觀察組患者RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與疾病活動度呈正相關（r=0.325、0.288、0.367，P均<0.05）；患者RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與患者治療后的復發呈正相關（r=0.532、0.486、0.549，P均<0.05）。

2.5 患者RF、Anti?CCP 抗體、ESR 水平及聯合預測對治療后復發的價值

ROC 曲線分析結果顯示RF、Anti?CCP 抗體、ESR 水平及聯合預測對治療后復發的曲線下面積為0.635、0.662、0.698、0.825，靈敏度分別為0.601、0.622、0.647、0.787，特異度0.686、0.722、0.755、0.793，準確度為0.654、0.633、0.651、0.760，患者RF、Anti?CCP 抗體、ESR 水平及聯合預測治療后復發均有一定的價值。見圖1。

圖1 患者RF、Anti?CCP 抗體、ESR 水平及聯合預測治療后復發的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of RF，anti?CCP antibody and ESR levels and their combination in predicting relapse after treatment

3 討論

類風濕性關節炎是關節滑膜的慢性炎癥，具有較高的發病率和致殘率［8］。RA 患者除了有補體水平升高、抗瓜氨酸化蛋白抗體和抗核抗體陽性等表現外，患者的癥狀也與血清細胞因子變化密切相關，多種炎癥因子參與了RA 的發生、發展［9］。其中，CRP、RF、ESR 等均是反映患者身體炎癥變化的重要指標。

Anti?CCP 抗體是B 淋巴細胞分泌的環狀聚絲蛋白的多肽片段，在人體的正常狀態下B 細胞不會自發產生Anti?CCP 抗體。而RA 患者由于機體免疫功能受損，外周血、關節液、骨髓中B 淋巴細胞功能異常，Anti?CCP 抗體水平會較正常水平高。RF 是血清中免疫球蛋白IgG 的FC 段受體抗體，也是以變性IgG 為靶抗原的自身抗體，RF 水平高也代表著免疫功能紊亂。ESR 是紅細胞在一定條件下沉降的速度，其會受重力作用而自然下沉，在正常情況下紅細胞下沉緩慢，而當人體出現急性炎癥、風濕病活動期等病理情況時血沉速度會明顯加快。在本研究中，觀察組患者的RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平均明顯高于對照組，與鄭美榮等［10］研究結果一致。

本研究中RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平變化為：高活動度組＞中活動度組＞輕活動度組，RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與患者的疾病活動度呈正相關。RA 患者的主要表現為炎癥反應，RF 主要存在患者的血清和關節液中，通過促進患者的炎癥反應，致使患者組織出現免疫性損傷。另外，IL?17、IL? 22 等炎性因子含量也可直接反映RA 患者的炎癥水平。牛詩瓊等［11］研究表明Anti?CCP抗體與IL?17、IL? 22 等炎性因子存在明顯的正相關關系，Anti?CCP 抗體可反映機體的炎癥程度，與患者骨關節損傷嚴重程度相關，對RA 患者的疾病活動度具有一定的影響。劉鶯燕等［12］研究顯示，RA 患者炎癥反應會導致淋巴細胞、巨噬細胞浸潤和聚集，從而使ESR 水平升高。ESR 可反映患者的疾病活動度，對于臨床中判斷RA 患者的病情活動程度有重要參考價值。本研究中，患者RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平均與患者的疾病活動度具有一定的相關性，與陳慶花等［13］的研究結果一致。

同時，經Spearman 相關分析顯示，RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與患者的治療后復發相關；以RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平變化建立ROC分析模型曲線，顯示RF、Anti?CCP 抗體及ESR 預測患者復發的曲線下面積分別為0.635、0.662、0.698，三者聯合預測患者復發的曲線下面積0.825，提示RF、Anti?CCP 抗體、ESR 及聯合預測對患者的復發均具有一定價值。張雪珍等［14］研究表示，RF 可通過與異體、自體或異種IgG 合成免疫復合物，激活補體系統，而誘發機體的炎癥反應，從而誘發患者復發。潘慧等［15］也在研究中表明，Anti?CCP 抗體與B 細胞的計數呈正相關的關系，B 細胞在抗原的刺激下可分化為漿細胞，會導致自身抗體、免疫球蛋白的合成和分泌，其過量表達也可引發自身免疫性疾病，與RA 的發生密切相關。而ESR 作為評價機體炎性反應與組織損傷程度的重要指標，隨著ESR 水平的升高RA 患者晨僵、關節腫痛等癥狀也會越嚴重，從而加快疾病的發展。

綜上所述，RF、Anti?CCP 抗體及ESR 水平與類風濕性關節炎的疾病活動度及治療后的復發存在一定的相關性，且三者及聯合檢測對患者疾病活動度和治療后復發有一定的評估價值。