IMA、LP?a與Stanford A型主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤術(shù)預(yù)后的關(guān)系

劉建華 蔣偉 閆小清 武剛

Stanford A 型主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤（Stanford type A aortic dissection aneurysm，SAAD）是一種兇險(xiǎn)的心血管疾病，起病急，病情復(fù)雜［1］。該類型患者臨床表現(xiàn)為胸背部撕裂樣疼痛，或伴呼吸急促、呼吸困難，若不及時(shí)治療可出現(xiàn)頭暈、昏迷、心力衰竭等病癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡［2］。臨床對于SAAD 主要采用外科手術(shù)治療，盡管SAAD 治療技術(shù)在逐漸改進(jìn)，手術(shù)成功率較高，但術(shù)后住院死亡率仍高達(dá)22%［3］。此外，SAAD 是一種累及整個(gè)主動(dòng)脈及其分支的進(jìn)行性疾病，即使在急性指數(shù)事件術(shù)后仍處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。SAAD 的臨床預(yù)后結(jié)果差異很大，準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層會(huì)進(jìn)一步影響到治療決策（例如，手術(shù)類型的選擇）和出院后藥物治療，及時(shí)識(shí)別高危患者將有助于改善SAAD 整體預(yù)后。因此，早期診斷、準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分層對評估SAAD 術(shù)后預(yù)后有一定價(jià)值。本研究抽選326 例主動(dòng)脈手術(shù)的SAAD，探討缺血修飾白蛋白（Ischemia modified albumin；IMA）、血清脂蛋白?a（Serum lipoprotein?a，LP?a）與SAAD 患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2019年1 至12月326 例于河南省胸科醫(yī)院實(shí)施主動(dòng)脈手術(shù)的SAAD 患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有患者均行心臟相關(guān)影像學(xué)檢查，并經(jīng)檢查結(jié)果分析診斷為SAAD：依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4?5］，A 型急性主動(dòng)脈夾層經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的形態(tài)學(xué)確診，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胸痛、放射至頸部或肩背痛等臨床癥狀；②所有患者術(shù)前腎生理結(jié)構(gòu)正常，無任何器質(zhì)性異常；③深入腎動(dòng)脈內(nèi)部的假腔無破口，腎動(dòng)脈均由真腔供血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)過程中死亡的患者；②合并精神類疾病患者；③臨床資料不完整患者。④腫瘤、自身免疫性疾病、傳染病、全身炎癥性疾病或手術(shù)史；并存在慢性主動(dòng)脈夾層。⑤術(shù)前存在慢性腎功能不全的患者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集

入院時(shí)獲取患者基本醫(yī)療信息，例如一般病史［性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓、糖尿病、CKD、既往主動(dòng)脈支架植入術(shù)、既往心臟手術(shù)史等］和實(shí)驗(yàn)室測試（尿素、白細(xì)胞、葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、纖維蛋白原、D?二聚體、hs?CRP、同型半胱氨酸、心肌肌鈣蛋白、Lp（a）、IMA 等）。發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、收縮壓、舒張壓、心率、升主動(dòng)脈直徑、器官缺血情況、主動(dòng)脈置手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測

所有患者禁食約12 h 后，清晨抽取患者肘部空腹靜脈血2 mL，并在1 小時(shí)內(nèi)室溫下以3 500 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），獲取血清，血清分為2 份。1 份采取羅氏全自動(dòng)生化分析儀檢測血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)。另一份在-80℃冰箱里存儲(chǔ)待檢，用于集中測量IMA 和LP?PLA2 水平，采用ELISA 法檢測血清Lp?PLA2，試劑盒購于北京九強(qiáng)生物技術(shù)公司。

1.2.3 研究終點(diǎn)

所有受試者均行CTA 檢測主動(dòng)脈夾層，術(shù)前腎灌注不良由CTA 明確診斷，觀察患者腎動(dòng)脈受夾層累及，患者入院后隨訪至2年，隨訪截止日期2021年12月1日。病史和死亡結(jié)局等臨床資料均從醫(yī)院病史記錄和患者電話訪談資料中收集。住院并發(fā)癥包括急性腎功能衰竭、急性肢體缺血、低血壓、低氧血癥、心肌缺血性梗死、意識(shí)障礙、心包填塞和截癱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析每個(gè)因子的風(fēng)險(xiǎn)比和置信區(qū)間（95%CI），以確定全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAAD 患者的臨床特征

與存活組相比，死亡組的血清IMA、LP?a 水平顯著升高（P<0.05）。死亡組年齡均偏大（P<0.05）。死亡組中術(shù)前急性腎功能不全（定義為eGFR< 60 mL/min/m2）的發(fā)生率顯著高于生存組（P<0.05）。血清D?二聚體、同型半胱氨酸、hs?CRP、心肌肌鈣蛋白、尿素濃度在死亡組中顯著高于存活組（P<0.05）。纖維蛋白原在死亡組中顯著降低（P<0.05）。存活組高血壓（36.2%）、術(shù)前腎灌注不良比率（8.7%）低于死亡組（66.0%、38.0%）（P<0.05）。手術(shù)時(shí)間、CPB 時(shí)間、ACC時(shí)間、HCA 時(shí)間在死亡組中均較長（P<0.05）。見表1。

表1 SAAD 患者的臨床特征［（±s），n（%）］Table 1 clinical characteristics of Saad patients［（±s），n（%）］

表1 SAAD 患者的臨床特征［（±s），n（%）］Table 1 clinical characteristics of Saad patients［（±s），n（%）］

項(xiàng)目人口特征變量年齡（歲）男女病史臨床表現(xiàn)t/χ2值6.725 1.108 15.531 1.070 2.873 3.465 0.226 0.587 0.403 0.353 0.478 1.417 31.747入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查器官缺血主動(dòng)脈置手術(shù)類型高血壓糖尿病CKD既往主動(dòng)脈支架植入術(shù)既往心臟手術(shù)史吸煙者發(fā)病至手術(shù)時(shí)間（h）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/min）升主動(dòng)脈直徑（mm）術(shù)前腎灌注不良率（%）體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）尿素（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）白細(xì)胞（中位數(shù)，IQR）（109/L）葡萄糖（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）甘油三酯（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）膽固醇（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）高密度脂蛋白（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）低密度脂蛋白（中位數(shù)，IQR，mmol/L）纖維蛋白原（中位數(shù)，IQR）（g/L）D?二聚體（中位數(shù)，IQR）（mg/L）hs?CRP（中位數(shù)，IQR）（mg/dL）同型半胱氨酸（中位數(shù)，IQR）（mmol/L）心肌肌鈣蛋白（μg/L）腦缺血冠狀動(dòng)脈受累下肢缺血eGFR< 60ml/min/m2全弓置換術(shù)半弓置換術(shù)升主動(dòng)脈置換術(shù)手術(shù)時(shí)間（min）CPB 時(shí)間（min）ACC 時(shí)間（min）HCA 時(shí)間（min）Lp（a）（mmol/L）IMA（kU/L）存活組（n=276）49.2±6.4 232（84.1）44（15.9）100（36.2）15（5.4）25（9.1）28（10.1）9（3.3）104（37.7）8.5±3.2 125.5±10.8 72.6±9.4 80.5±3.2 42.8±1.5 24（8.7）28.2±4.7 6.6±1.3 13.9±0.9 5.6±1.5 1.6±0.7 4.4±1.3 1.2±0.4 3.4±0.6 3.5±0.9 245.7±78.2 1.13±0.9 11.5±2.7 2.13±0.9 24（8.7）91（33.0）104（37.7）25（9.1）184（66.7）83（30.1）40（14.5）406.78±89.3 195.6±76.4 141.7±54.2 20.7±5.2 89.49±32.17 63.16±8.09死亡組（n=50）55.8 ±6.3 39（（78.0）11（22.0）33（66.0）1（2.0）1（2.0）1（2.0）1（2.0）16（32.0）8.7±3.4 126.1±12.4 71.9±10.1 79.8±3.3 43.1±1.7 19（38.0）27.9±5.1 7.19±1.2 14.0±0.8 6.2±1.7 1.7±0.8 4.6±1.2 1.1±0.4 3.3 ±0.7 3.1±0.8 313.8±80.2 2.16±0.9 15.6±2.5 3.16±0.9 2（4.0）15（30.0）17（34.0）29（58.0）35（70.0）13（26.0）8（16.0）540.7±92.3 238.3±81.2 166.5±55.8 36.8±5.1 121.49±30.12 89.25±8.11 2.986 0.735 2.548 0.909 1.012 1.627 1.056 2.939 5.634 7.446 9.988 7.446 1.272 0.170 0.246 73.367 0.213 0.338 0.077 9.707 3.601 2.964 20.203 6.535 20.975 P 值0.000 0.293 0.000 0.301 0.090 0.063 0.634 0.443 0.687 0.724 0.632 0.158 0.204 0.000 0.682 0.003 0.463 0.011 0.364 0.312 0.105 0.292 0.004 0.000 0.000 0.000 0.000 0.259 0.680 0.620 0.000 0.754 0.561 0.782 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 主動(dòng)脈夾層術(shù)預(yù)后不良的影響因素Logistic回歸模型分析

隨訪2年，根據(jù)隨訪期間全因死亡概率分為存活組276 例和死亡組50 例。以主動(dòng)脈夾層術(shù)后是否全因死亡為因變量，將單因素中P<0.05 因素為自變量，繪制ROC 曲線，以各指標(biāo)最大約登指數(shù)得出血清IMA、LP?a 水平的最佳分界值（分別為：76.78 kU/L、118.52 mmol/L）。見圖1。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、術(shù)前腎灌注不良、D?二聚體、血清IMA 水平、血清LP?a 水平為SAAD 患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

圖1 血清IMA、LP?a 水平診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of serum IMA and lp?a levels in the diagnosis of all?cause death after Saad

表2 主動(dòng)脈夾層術(shù)預(yù)后不良的影響因素Logistic 回歸模型分析Table 2 logistic regression analysis of factors affecting the poor prognosis of aortic dissection

2.3 血清IMA、LP?a 水平最佳截?cái)嘀?/h3>

當(dāng)血清IMA 最佳截?cái)嘀禐?6.78 kU/L時(shí)，診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡AUC 為0.754（95% CI0.612～0.831），靈敏度為 61.32%，特異性84.51%；血清LP?a 水平最佳截?cái)嘀禐?18.52 mmol/L，血清LP?a 診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡 的AUC 為0.747（95% CI0.679～0.813），靈敏度為62.35%，特異性82.17%。兩者聯(lián)合診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的AUC 為0.892（95%CI0.847～0.927），靈敏度為86.74%，特異性80.02%。見表3。

表3 血清IMA、LP?a 水平最佳截?cái)嘀礣able 3 optimal cutoff values of serum IMA and lp?a levels

3 討論

盡管早期診斷和及時(shí)的外科手術(shù)可降低發(fā)病時(shí)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但由于Stanford A 型主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤病情危重，手術(shù)操作復(fù)雜，以致該類型患者在接受手術(shù)后仍存在較高的病死率［6?7］。因此，了解影響患者術(shù)后發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素，并給予及時(shí)有效的干預(yù)，對降低其術(shù)后病死率具有重要意義。盡管大量研究已經(jīng)證明了生物標(biāo)志物在預(yù)測SAAD 中的作用，但缺乏對多標(biāo)志物（如心電圖、影像和實(shí)驗(yàn)室預(yù)后指標(biāo)）的系統(tǒng)研究，以預(yù)測SAAD術(shù)后死亡的危險(xiǎn)性［8］。本研究檢查了SAAD 患者術(shù)后死亡與各指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，血清D?二聚體、血清IMA 水平、血清LP?a 增高及術(shù)前腎灌注不良可增加SAAD 術(shù)后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示在臨床中應(yīng)注意監(jiān)測SAAD 患者血清血清D?二聚體、血清IMA 水平、血清LP?a 水平，觀察術(shù)前腎灌注情況，及時(shí)處理，以改善患者預(yù)后。值得注意的是，在SAAD 患者中，D?二聚體并不總是升高，因此，D?二聚體可能不能作為潛在SAAD 術(shù)后預(yù)后的的生物標(biāo)志物，建議今后進(jìn)一步研究SAAD 患者中D?二聚體濃度變化，以明確其預(yù)后預(yù)測價(jià)值。

缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）在急性冠脈綜合征（Acute coronary syn?drome，ACS）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutane?ous coronary intervention，PCI）術(shù)后和缺血性心肌病等缺血性疾病或者手術(shù)中均可見。IMA 因局部血流減少促使該區(qū)域內(nèi)ROS 活化，ROS 可對白蛋白的N 端部分進(jìn)行修飾，導(dǎo)致IMA 大量生成，因此血清中IMA 水平的改變可作為預(yù)測缺血性損傷的標(biāo)志物［9］。Manini 等［10］研究證明，以75 U/mL作為IMA 血清水平的臨界值時(shí)，IMA 預(yù)測心臟不良事件的敏感性為80%；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將IMA 聯(lián)合肌鈣蛋白I（Troponin I，TnI）共同預(yù)測心臟不良事件，其敏感性提升，說明兩者聯(lián)合預(yù)測比單獨(dú)檢測IMA 在預(yù)測心臟不良事件中的意義更大。Lp?a 是一種特殊脂蛋白，由肝臟合成，但Lp?a 在體內(nèi)的濃度保持在一定范圍不變化，且不受吸煙、脂代謝、年齡、糖代謝等因素的影響［11?12］。目前大量研究表明，冠心病與Lp?a 存在一定的相關(guān)性，其濃度的升高可促使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，因此Lp?a 能用于預(yù)測急性心肌梗死，同時(shí)其被列為冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13?14］。近年研究［15］發(fā)現(xiàn)，SAAD 患者血清脂蛋白?a 水平明顯增高，提示脂蛋白?a 與SAAD發(fā)生可能相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清IMA 診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的靈敏度為61.32%，特異性84.51%；血清LP?a 水平診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的靈敏度為62.35%，特異性82.17%。兩者聯(lián)合診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的靈敏度為86.74%，特異性80.02%。AUC 值越接近于1，指標(biāo)診斷準(zhǔn)確性越高。本研究血清IMA、LP?a 水平診斷SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡的AUC 均>0.74，說明此兩項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合診斷在評價(jià)SAAD 術(shù)后發(fā)生全因死亡時(shí)均有較高準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清IMA、LP?a 水平升高與SAAD患者術(shù)后死亡具有明顯正相關(guān)性，今后考慮可將其作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。