2型糖尿病患者FGF?21、OC及ucOC水平與血脂代謝的關(guān)系

趙春楠 張澤智 蘇東峰 耿學(xué)麗★

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）多好發(fā)于成年人，臨床以慢性高血糖為主要特征，多伴有蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂。目前有關(guān)T2DM的病因尚未十分明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪積蓄導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗是誘發(fā)糖尿病、冠心病等多種疾病的重要病因［1］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21（Fibroblast growth factor?21，F(xiàn)GF?21）是最新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)組織細(xì)胞糖脂代謝的作用［2］。近期研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞分化可受高糖影響，導(dǎo)致骨髓腔內(nèi)脂肪含量增加，進(jìn)而影響骨質(zhì)量［3］。骨鈣素（Osteocalcin，OC）是一種非特異性膠原骨基質(zhì)蛋白，在維生素K 依賴性羧化酶作用下，所有谷氨酸殘基未羧化氨基酸殘基可成為羧化完全骨鈣素及羧化不全骨鈣素（Incomplete carbox?ylated osteocalcin，ucOC）［4］。OC、ucOC 不僅參與了骨代謝，亦是調(diào)解糖脂代謝的重要參與因子［5］。本研究旨在探討T2DM 患者FGF?21、OC、ucOC 變化情況及與血脂代謝指標(biāo)的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月至2020年9月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的72 例T2DM 患者納入T2DM 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合T2DM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②年齡>18 歲，且無(wú)精神疾病史；③具備完整的臨床資料；④近6 個(gè)月內(nèi)無(wú)調(diào)脂類藥物或影響血脂水平藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤、感染性等疾病者；②依從性差，中途退出者；③存在自身免疫疾病者。其中男34 例，女38 例，平均年齡（51.94±13.4）歲。同期選擇95 例體檢健康的人員納入健康組，其中男45 例，女50 例，平均年齡（48.63±10.65）歲。兩組資料性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，受試者已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血脂代謝指標(biāo)檢測(cè)

兩組受檢者均隔夜禁食12～14 h 后，于次日清晨空腹進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，并抽取3 mL 空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇（Total cho?lesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipo?protein cholesterol?HDL?C）水平。參考范圍［7］：TC≥5.18 mmol/L 或TG≥1.70 mmol/L 或LDL?C≥3.37 mmol/L 或HDL?C≥1.20 mmol/L 即為血脂代謝異常。T2DM 組血脂水平符合上述標(biāo)準(zhǔn)則為合并血脂代謝異常（合并組），反之則為未合并血脂代謝異常（未合并組）。

1.2.2 FGF?21、OC、ucOC 檢測(cè)

收集各受檢者清晨空腹靜脈血5 mL，置于未加抗凝劑的離心管中，3 500 r/min 離心（離心半徑8 cm）10 min，分離血清，送檢或低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FGF?21、ucOC 的水平，采用賽默飛公司提供的Multiskan FC 型全自動(dòng)酶聯(lián)儀及其配套試劑盒；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)OC 的水平，采用羅氏Cobas 801 及其配套試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）描述，行t檢驗(yàn)；FGF?21、OC、ucOC與各血脂代謝指標(biāo)相關(guān)性使用Pearson 相關(guān)性分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂代謝指標(biāo)、FGF?21、OC、ucOC水平比較

T2DM 組TG、TC、LDL?C、FGF?21 水平明顯高于健康組，HDL?C、OC、ucOC 水平明顯低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組FGF?21、OC、ucOC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of blood lipid metabolism indexes，F(xiàn)GF?21，OC and ucOC levels between 2 groups（±s）

表1 兩組FGF?21、OC、ucOC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of blood lipid metabolism indexes，F(xiàn)GF?21，OC and ucOC levels between 2 groups（±s）

組別T2DM 組健康組t 值P 值n 72 95 TG（mmol/L）5.61±0.56 3.41±0.32 32.026<0.001 TC（mmol/L）3.15±0.54 1.15±0.06 35.842<0.001 HDL?C（mmol/L）1.12±0.11 2.65±0.23 52.084<0.001 LDL?C（mmol/L）3.87±0.71 2.24±0.49 17.540<0.001 FGF?21（ng/mL）2.35±0.37 1.13±0.11 30.438<0.001 OC（ng/mL）17.34±4.95 23.25±5.28 7.358<0.001 UcOC（ng/mL）0.95±0.16 1.64±0.21 23.229<0.001

2.2 T2DM 組患者合并血脂代謝異常與未合并者血脂代謝者FGF?21、OC、ucOC 水平比較

T2DM 組中，合并血脂代謝異常者30 例（合并組），未合并者42 例（未合并組）。合并組FGF?21 水平明顯高于未合并組，OC、ucOC 水平明顯低于未合并組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 T2DM 組患者合并血脂代謝異常與未合并者FGF?21、OC、ucOC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of FGF?21，OC，ucOC levels between patients in T2DM group with abnormal blood lipid metabolism and those without（±s）

表2 T2DM 組患者合并血脂代謝異常與未合并者FGF?21、OC、ucOC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of FGF?21，OC，ucOC levels between patients in T2DM group with abnormal blood lipid metabolism and those without（±s）

組別合并組未合并組t 值P 值n 30 42 FGF?21（ng/mL）3.36±0.37 1.63±0.11 28.651<0.001 OC（ng/mL）12.63±3.48 20.71±4.91 7.727<0.001 ucOC（ng/mL）0.28±0.03 1.43±0.31 20.211<0.001

2.3 FGF?21、OC、ucOC 與各血脂代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)GF?21 與TC、TG、LDL?C、HDL?C 呈正相關(guān)；OC、ucOC 與TG、TC 呈負(fù)相關(guān)，與LDL?C、HDL?C 呈正相關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3 FGF?21、OC、ucOC 與各血脂代謝指標(biāo)相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of FGF?21，OC，ucOC and various blood lipid metabolism indexes

3 討論

T2DM 是由于胰島素抵抗與胰島β 細(xì)胞分泌功能障礙所致的代謝綜合征。長(zhǎng)期高糖毒性可導(dǎo)致胰腺組織上皮細(xì)胞反復(fù)破壞、修復(fù)、增生或成為癌變的誘因［7］。既往研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者脂代謝異常的患病率明顯較正常人群高，慢性高脂毒性會(huì)一定程度損傷胰腺細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)急性或慢性胰腺炎［8］。T2DM 患者存在多種血脂代謝紊亂，而血脂異常是T2DM 患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。因此，防治T2DM 血脂代謝異常對(duì)患者具有重要意義。

楊文聰?shù)龋?0］證實(shí)，F(xiàn)GF?21 可通過過氧化物酶體增殖活化受體γ、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑發(fā)揮降低體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島素抵抗等多種生物學(xué)作用。Nguyen 等［11］通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，使用FGF?21持續(xù)給糖尿病小鼠輸注可提高其胰島素水平，改善血糖情況。Rosenstock 等［12］則發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF?21在脂肪肝、高三酰甘油血癥患者中呈高表達(dá)。本研究中，與健康人群相比，T2DM 患者FGF?21 水平明顯增高，尤其是合并血脂代謝異常者。推測(cè)其原因可能T2DM 患者存在胰島素抵抗，血脂代謝異常者更為嚴(yán)重，機(jī)體可能在胰島素敏感性降低的狀態(tài)下，血糖升高，進(jìn)而導(dǎo)致血循環(huán)中FGF?21 代償性增高［13?14］。進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)FGF?21 與TC、TG 均呈正相關(guān)關(guān)系，說明FGF?21 可能參與T2DM患者的血脂代謝調(diào)控。

T2DM 患者存在胰島素抵抗與胰島素相對(duì)不足，成骨細(xì)胞Twist 的表達(dá)抑制被削弱，Twist 對(duì)Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活性的抑制相對(duì)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞增殖分化受阻，OC 合成分泌下降［15］。同時(shí)胰島素受體通過一系列分子信號(hào)途徑可以增強(qiáng)骨吸收、酸化骨基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣素脫羧形成ucOC，調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝等能量代謝。由于ucOC 與羥磷灰石親和力很低，更易釋放進(jìn)入血液循環(huán)。已有研究證實(shí)，血脂代謝異常患者血清OC 水平會(huì)降低［16］。郝向波 等［17］研 究顯示，低ucOC 水平與T2DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究中，T2DM 組OC、ucOC 水平均低于健康組，且合并血脂代謝異常的T2DM 患者OC、ucOC 水平更低，與既往研究報(bào)道相符［18］。結(jié)果表明，血清OC、ucOC可能是T2DM 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，在T2DM 合并血脂代謝異常發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將小鼠骨鈣素基因敲除可導(dǎo)致其胰島素分泌量及血漿濃度明顯下降，且多伴有脂代謝紊亂；給予實(shí)驗(yàn)小鼠皮下泵入ucOC，小鼠血糖明顯下降，認(rèn)為ucOC 對(duì)糖代謝具有一定調(diào)節(jié)作用［19］。本研究相關(guān)性分析亦顯示，OC、ucOC 與TG、TC 均存在顯著負(fù)相關(guān)，提示血清OC、ucOC 降低與2 型糖尿病患者血脂代謝異常有關(guān)。但Nguyen 等［20］發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者OC 與其血脂代謝指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。考慮可能由于納入樣本量、患者自身體質(zhì)差異等因素有關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)GF?21、OC、ucOC 在T2DM 患者中呈異常表達(dá)，且與T2DM 患者血脂代謝異常密切相關(guān)，上述因子對(duì)T2DM 發(fā)生及病情監(jiān)測(cè)具有重要意義。