尼麥角林聯合鹽酸多奈哌齊對阿爾茨海默病患者認知能力、日常生活能力及血清一氧化氮、前列環素I2水平的影響

肖智權,劉妍Δ,劉志英,卜萍,周燕（.南華大學附屬長沙中心醫院,湖南 長沙 40000;.長沙市第一醫院,湖南 長沙 40000）

作為常見的老年病，阿爾茨海默病的發生機制尚未明確，臨床普遍認為與環境、遺傳等因素有關。該病以進行性認知功能障礙及行為損害為典型表現，影響患者日常生活活動能力，降低生活質量[1-2]。隨著我國人口老齡化加劇，阿爾茨海默病患病人數呈不斷增長趨勢。調查顯示，我國超過65歲人群中的阿爾茨海默病發病率為5.6%，超過85歲以上人群的發病率可達40%，可見盡早發現、治療阿爾茨海默病尤為重要，能夠改善患者臨床結局，減輕家庭、社會經濟負擔[3-4]。藥物療法仍是目前治療阿爾茨海默病的理想方法。鹽酸多奈哌齊作為一種治療輕、中度阿爾茨海默病的常用有效藥物，臨床實踐指出其單一使用效果雖然能夠取得一定程度的治療效果，但是未能達到良好的預期目標。因此，聯合用藥逐漸成為治療阿爾茨海默病的一種趨勢。本研究選擇我院2020年5月-2021年5月期間接診的72例阿爾茨海默病患者為研究對象，探究尼麥角林、鹽酸多奈哌齊的聯合作用效果及對其認知功能、日常生活能力、血清一氧化氮、前列環素I2水平的改善作用，具體報道如下。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取我院2020年5月-2021年5月期間接診的阿爾茨海默病患者為研究對象。入選標準：①符合《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》[5]；②年齡≥60歲；③患者及其家屬知曉研究，主動參與。排除標準：①認知障礙；②合并肝腎功能不全、心理疾患、顱內感染、占位性病變等；③過敏體質；④其他類型癡呆，如血管性癡呆、晚期帕金森等；⑤研究過程中因自身原因而主動退出。納入72例，根據隨機抽簽法分為以下兩組：對照組36例，包括男性患者20例，女性患者16例，年齡為60-83歲，平均（74.39±5.13）歲。觀察組36例，包括男性患者21例，女性患者15例，年齡為62-83歲，平均（75.15±6.09）歲。經比較，上述兩組基線資料差異（性別結構、平均年齡等）無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2方法 對照組：采用鹽酸多奈哌齊片（規格5mg片）治療，用法為口服，用量為5mg/次，頻次為1次/d，療程為6個月。

觀察組：采用鹽酸多奈哌齊片（療程、用量、頻次、生產廠家與對照組相同）再加用尼麥角林片（規格30mg/片）治療，用法為口服，用量為30mg/次，頻次為2次/d，療程為6個月。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 療效判定標準[6]如下：①顯效，癥狀明顯改善，MMSE評分提高2-3分；②有效，癥狀有所減輕，MMSE評分提高1分；③無效，病情未見改變，或加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2認知功能、日常生活活動能力 選擇簡易智力狀態檢查量表（MMSE）[7]、日常生活活動能力（ADL）[8]評估量表為工具，評價患者用藥前及用藥6個月后的認知功能、日常生活活動能力，其中MMSE量表總分30分，分值越高，認知功能越理想；ADL量表總分100分，分值越高，日常生活活動能力越強。

1.3.3實驗室指標水平 采集患者用藥前、用藥6個月后的晨起空腹條件下靜脈血3mL，常溫條件下靜置1h，再離心處理（時間為15min、轉速6000r/min），留取血清，保存在-4℃冰箱內，待測結果。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清一氧化氮、前列環素I2濃度。

1.3.4用藥安全性 收集、整理患者不良反應（胃腸道反應、皮疹、頭痛及頭暈等）數據進行統計、處理。不良反應發生率＝出現不良反應的例數/總例數×100%。

1.4統計學方法 用SPSS26.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以(±s)表示，符合正態分布行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1比較兩組臨床療效 對患者臨床療效進行比較（見表1）：觀察組總有效率較對照組高（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2比較兩組用藥前后認知功能、日常生活能力 對患者用藥前后認知功能、日常生活能力進行比較（見表2）：用藥前，兩組MMSE評分、ADL評分比較，無差異（P＞0.05）；用藥6個月后，兩組MMSE評分、ADL評分較用藥前高，且觀察組MMSE評分、ADL評分高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組用藥前后認知功能、日常生活能力比較(±s)

表2 兩組用藥前后認知功能、日常生活能力比較(±s)

注：與用藥前比較，aP＜0.05。

組別（n＝36） MMSE評分 ADL評分用藥前 用藥6個月后 用藥前 用藥6個月后對照組 18.27±2.17 20.10±3.03a 40.53±3.29 62.20±4.05a觀察組 18.20±2.09 21.87±4.35a 41.23±3.15 65.39±5.21a t 0.139 2.003 0.922 2.900 P 0.890 0.049 0.360 0.005

2.3比較兩組用藥前后實驗室指標變化 對患者用藥前后實驗室指標變化進行比較（見表3）：用藥前，兩組血清一氧化氮、前列環素I2水平比較，無差異（P＞0.05）；用藥6個月后，兩組血清一氧化氮、前列環素I2水平較用藥前低，且觀察組血清一氧化氮、前列環素I2水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組用藥前后實驗室指標變化比較(±s)

表3 兩組用藥前后實驗室指標變化比較(±s)

注：與用藥前比較，bP＜0.05。

組別（n＝36）血清一氧化氮（μmol/L） 前列環素I2（ng/L）用藥前 用藥6個月后 用藥前 用藥6個月后對照組 48.85±9.21 42.13±6.05b 158.57±18.19 140.21±12.07b觀察組 49.10±10.01 38.77±5.29b 159.23±17.07 134.10±10.01b t 0.110 2.509 0.159 2.338 P 0.913 0.014 0.874 0.022

2.4比較兩組用藥安全性 對患者用藥安全性進行比較（見表4）：用藥期間，兩組不良反應比較，差異無顯著性（P＞0.05）。

表4 兩組用藥安全性比較[n(%)]

3 討論

阿爾茨海默病的發生，給老年人機體健康、生活質量帶來嚴重不利影響，與記憶力減退、認知功能障礙、行為怪異等有關[9]。因此，積極治療阿爾茨海默病已成為當前研究熱點。

鹽酸多奈哌齊片是一種第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，適用于治療輕、中度阿爾茨海默病，其作用原理為通過選擇性干擾中樞神經系統，影響乙酰膽堿的消除速度，增加乙酰膽堿的含量，進而提高神經細胞間傳遞信息能力，改善記憶功能、智力。尼麥角林屬于一種麥溴煙醋類Q受體阻滯劑、血管擴張劑，具有以下作用原理：通過擴張血管及周圍血管，減少腦血管阻力，進而增加動脈血氧濃度，促進葡萄糖的充分利用，調節腦細胞蛋白質的合成及神經介質的代謝，增加腦血流量，改善腦功能；借助自身的類膽堿作用，抑制神經元突觸的乙酸膽堿促酶活性，增加紋狀體內的乙酰膽堿濃度。由此臨床上認為，鹽酸多奈哌齊片、尼麥角林的聯合使用可起到良好的協同作用。

本研究結果顯示，觀察組總有效率較對照組高，說明鹽酸多奈哌齊片聯合尼麥角林方案的效果更高，可讓更多患者受益，滿足其治療需求。近些年，部分研究指出氧化應激反應與阿爾茨海默病的發生密切相關。氧化應激是指機體/細胞內氧自由基的產生、消除失衡，導致機體/細胞內活性氧、活性氮積累的氧化損傷過程[10]。血清一氧化氮是一種血管活性物質，可有效調節神經元的突觸可塑性，一旦其濃度過高則會損傷神經元，甚至通過激活多種細胞內信號作用增強P53蛋白活性，使凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶蛋白高表達，加重神經元細胞的凋亡、損傷。此外，腦低灌注、微血管內皮的變化也參與了阿爾茨海默病的發生、發展過程。前列環素I2，是一類具有生理活性特點的不飽和脂肪酸，其血管收縮作用較強，一旦其濃度增高便會導致顱內血管收縮，造成慢性腦血流不足，引起腦血管功能障礙、線粒體功能障礙、ROS增加，形成阿爾茨海默病[11]。本研究結果顯示，觀察組血清一氧化氮、前列環素I2水平較對照組低，MMSE評分、ADL評分高于對照組，說明尼麥角林片聯合鹽酸多奈呱齊方案可促進阿爾茨海默病患者顱內血管的擴張，以減少前列環素I2的釋放，通過增加氧和葡萄糖的利用，減少氧化應激所致血清一氧化氮的產生，從而控制病情，改善認知功能，提高日常生活活動能力。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率無差異，說明尼麥角林片聯合鹽酸多奈哌齊方案安全性更高，能夠為患者臨床用藥安全提供有力保障。

綜上所述，尼麥角林聯合鹽酸多奈呱齊可獲取更高的臨床療效，調節阿爾茨海默病患者前前列環素I2、一氧化氮水平，同時促進認知功能、日常生活活動能力的恢復，保障患者治療安全，值得在今后工作中進行大力宣傳、推廣。