聚桂醇、博來霉素聯合曲安奈德治療嬰幼兒脈管畸形的療效和安全性分析

張小鵬，白海亞，姚東剛，劉偉東

（甘肅省婦幼保健院/甘肅中心醫院燒傷整形外科，甘肅 蘭州 730050）

脈管畸形（vascular malformation）是指人體血管或淋巴管存在的先天性結構畸形。其發病機制目前尚未明確，但大部分病變在出生時就已存在，隨年齡增長而緩慢生長。雖然脈管畸形多為良性，但仍有部分存在繼發感染、疼痛等不良反應，甚至導致相關部位功能異常。目前，該病的治療方法包括藥物口服、硬化治療、外科切除及激光治療等，但均存在一定的優勢與不足?？诜盟庪m然簡便易操作，但易導致全身性的不良反應，影響患兒生長發育；單用硬化劑注射療效欠佳；外科切除損傷較大，且操作繁瑣，術后并發癥較多，嬰幼兒適用性較差；激光治療對黏膜損傷較小，但僅適用于面積較小的黏膜或淺表病變患兒。因此，探討安全而有效的聯合治療方案具有重要意義。聚桂醇局部硬化治療脈管畸形已獲專家共識推薦；博來霉素是一種抑制DNA合成的化療藥物，常與聚桂醇聯合應用治療脈管畸形患兒。本研究在此基礎上聯合應用具有抗炎作用的曲安奈德進行腔內注射，探討該聯合用藥方案對嬰幼兒脈管畸形的療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2021年6月甘肅省婦幼保健院收治的86例脈管畸形患兒為研究對象。86例患兒中男46例，女40例；年齡1～36個月，平均年齡（9.53±2.58）個月；體重3.25～12.95 kg，平均體重（7.86±2.20）kg；病變部位：單純頭頸部38例，單純軀干部或四肢39例，混合部位9例；病變類型：動靜脈畸形26例，淋巴管畸形60例。所有患兒家屬均對本研究內容知情，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①經病史詢問、體征與核磁共振檢查確診為脈管畸形；②既往未接受過任何針對脈管畸形的治療。排除標準：①治療前1個月內有發熱、呼吸道感染、腹瀉或尿路感染等癥狀；②合并其它類型的皮膚疾?。虎酆喜⑵渌忍旎巍?/p>

1.3 方法 所有患兒入院后進行相應檢查，包括血常規、肝腎功能、凝血功能、心電圖等。術前根據患兒病變類型、年齡和病灶大小按照Tessari法配制聚桂醇泡沫硬化劑（陜西天宇制藥有限公司，國藥準字H20080445，規格：10 ml∶100 mg），注射標準用藥劑量為1 ml/cm。將10 mg注射用鹽酸博來霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20055883，規格：10 mg×10支）與10 mg曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604，規格：1 ml∶40 mg）溶于2.5 ml生理鹽水中稀釋，配置成混合溶液備用。全麻起效后沿動靜脈畸形患兒病灶邊緣以5號頭皮針與表面皮膚呈15°緩慢插入，見回面后緩慢注入配置好的混合溶液；對淋巴管畸形患兒需先用空的注射器緩慢刺入病灶抽出囊液，再注入配置好的混合溶液。完成給藥后嚴密監測患兒體溫、局部組織腫脹情況和顏色變化，如患兒出現發熱，則應進行對癥處理，如患兒一般情況良好，未發現明顯不良反應即可出院，4周后來院復診，觀察病灶變化，依據檢查結果按照首次治療的方案進行治療，每4周注射1次，共治療4～5個/次。

1.4 觀察指標 觀察總體治療效果、疼痛程度及不良反應發生情況。

1.4.1 總體治療效果 根據國際通用4級分類法評價，直徑變化=（治療前直徑-治療后直徑）/治療前直徑×100%。判定標準：病灶與治療前相比直徑變化≤25%為Ⅰ級；病灶直徑變化25%～50%為Ⅱ級；病灶直徑變化50%～75%為Ⅲ級；病灶直徑變化＞75%為Ⅳ級。Ⅰ級為無效，Ⅱ級為有效，Ⅲ級和Ⅳ級為顯效?？傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.2 疼痛程度 于治療前及治療2、4個療程后采用疼痛行為量表（FLACC）評估患兒疼痛程度，該量表包括面部表情、腳步活動、體位、哭鬧和可安慰度5個維度，各維度分值0～2分，計算總分：0分為放松、舒服；1～3分為輕度不適；4～6分為中度疼痛；7～10分為嚴重疼痛或不適。

1.4.3 不良反應發生情況 觀察治療期間患兒用藥區域是否出現異常，如皮疹、皮溫過高等，同時記錄患兒是否出現全身性反應，如胃腸道反應、發熱等；此外，各療程結束時采集患兒清晨空腹時靜脈血檢查血常規、血生化、凝血指標等，并檢查患兒十二導聯心電圖，以觀察骨髓抑制情況、肝腎功能損傷情況、凝血功能及患兒是否存在心肌炎、心律失常等心臟疾病。

2 結果

2.1 治療后總體治療效果 動靜脈畸形和淋巴管畸形患兒治療后顯效率均高于50.00%，86例患兒總有效率為77.91%，見表1。

表1 治療后總體治療效果[n（%）]

2.2 治療期間疼痛程度評分 動靜脈畸形和淋巴管畸形患兒FLACC評分均隨療程的進行而逐漸降低，各時間點FLACC評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 所有患兒FLACC評分的變化[m（p25，p75）]

2.3 治療期間不良反應發生情況 治療期間86例患兒均未發生骨髓抑制、肝腎功能損傷、凝血功能異常及心電圖異常；共22.09%的患兒給藥區域發生皮疹、皮溫過高、發熱或胃腸道反應，所有不良反應均較輕微，予以冷敷、退熱等對癥處理后短期內消退，未影響療程進行，見表3。

表3 治療期間不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

脈管畸形可發生于身體的任何部位，以頭頸部的發病率最高，約達到60%以上。脈管畸形主要包括微靜脈和靜脈畸形、動靜脈畸形、淋巴管畸形和混合畸形等，該畸形一旦形成無法自行消退，且隨年齡增長逐漸增大，如在身體暴露部位生長則可能影響美觀；另外頭頸部血管、神經和肌肉的分布精細而復雜，除影響美觀度外，還需可能影響各組織器官功能的完整性。雖然手術療法是徹底治愈該病的主要手段，但操作復雜，患兒較為痛苦，且術后并發癥風險較高，接受程度較低；激光治療對儀器的要求較高，且并發癥多，療效不佳；故探尋一種療效佳、并發癥可耐受的治療方法具有重要意義。

本研究結果顯示，動靜脈畸形和淋巴管畸形患兒治療后顯效率均高于50.00%，86例患兒總有效率為77.91%；動靜脈畸形和淋巴管畸形患兒FLACC評分均隨療程的進行而逐漸降低，各時間點FLACC評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），說明聚桂醇、博來霉素聯合曲安奈德聯合治療可有效縮小脈管畸形患兒的病灶范圍，改善疼痛程度。分析認為，聚桂醇進入血管后直接與血管壁接觸，破壞血管內膜，使血管和周圍組織形成無菌性炎癥，機體通過應激反應吸收炎癥，從而達到組織纖維化的目的，形成纖維條索并閉塞血管，該制劑的藥物用量較小，對患兒生理功能的影響較輕，現已廣泛應用于血管瘤和脈管畸形的治療。博來霉素為血管生成抑制劑，可通過結合血管內皮細胞的DNA阻斷其代謝過程，形成血栓，閉塞血管或引發血管內病灶的纖維化，從而使病灶體積逐步縮??；該藥還可直接誘導血管內皮細胞凋亡，從而發揮細胞毒作用，加速病灶消退；此外，該藥可通過下調人體內部分生長因子的表達水平，如血管內皮生長因子（VEGF），從而抑制病灶血管的異常增生，達到治療目的。曲安奈德為長效糖皮質激素，具有抗炎作用，可有效改善相關癥狀。部分脈管畸形患兒的常見癥狀是疼痛，主要原因在于病灶組織充血以及臨近組織的牽拉，血液淤積、血栓或微血栓的形成亦是導致疼痛的因素。三種藥物聯合應用可以發揮聚桂醇的硬化作用、博來霉素的促進細胞分解、縮小畸形病灶作用以及曲安奈德的抗炎作用，從多個靶點、多個途徑協同作用，促進畸形病灶的縮小，以達到治療目的。

本研究結果顯示，1.16%的患兒發生區域局部皮疹，11.63%的患兒出現皮溫過高，4.65%的患兒出現發熱，此類不良反應主要由聚桂醇泡沫硬化劑或博來霉素局部注射所致，與其特殊的作用機制有關，硬化劑注射后直接與血管壁接觸導致炎癥反應形成，而人體的應激反應可引發局部皮膚出現不適癥狀，如皮疹、皮溫過高等，或導致過敏反應及發熱，但這些不良反應通常為一過性，停止給藥或給予對癥治療即可消退；另外，本研究結果顯示4.65%的患兒出現胃腸道不適癥狀，考慮可能與硬化劑多次注射有關。硬化劑單次注射的療效無法達到滿意水平，通常需要多次注射，但是嬰幼兒各組織器官發育尚未完全成熟，多次注射可能刺激胃腸道，導致功能紊亂，從而出現相關不適癥狀，但本研究中患兒的癥狀均較輕微，給予對癥處理后可自行恢復，不會影響療程進行。本研究治療期間86例患兒均未發生骨髓抑制、肝腎功能損傷、凝血功能異常及心電圖異常，分析認為該聯合方案可減少各藥物的使用劑量，降低高劑量藥物單用所引起的不良反應發生率，從而無嚴重、不可耐受不良反應發生。由于本研究納入樣本量較小且觀察時間較短，研究存在一定的局限性，今后可開展樣本量更大的研究進一步觀察該聯合治療方案的遠期治療效果和安全性。

綜上所述，聚桂醇、博來霉素聯合曲安奈德可有效縮小病灶、減輕疼痛，且不良反應患兒可耐受，是一種安全有效的治療方案。