中藥外敷對原發性肝癌癌性疼痛患者疼痛程度、致痛因子水平及血液流變學指標的影響

朱真真 李 曼 陳麗芳 鄭培杰

河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科，河南省鄭州市 450000

相關研究顯示，原發性肝癌發生癌痛80%是由病變引起的，10%為腫瘤治療引起的，還有10%是與腫瘤無直接關聯的疼痛[1]。目前，臨床干預原發性肝癌癌性疼痛的方法有很多，包括手術、放療化療、藥物鎮痛、心理調節等，其中以藥物鎮痛在臨床中最為常用。三階梯止痛法是由世界衛生組織推薦治療癌性疼痛的重要方法，可以通過將患者疼痛分為輕、中、重度分別使用不同強度藥物，進行更有針對性治療，雖然具有一定的干預效果，但是長期鎮痛藥物的使用會引發多種不良反應，同時增加患者對藥物的依賴心理，鎮痛效果欠佳。中醫認為癌痛主要病因在于寒氣凝結，氣血不通，不通則痛。遵循其行氣化瘀通絡的治療原理，選擇溫陽散寒、活血通絡類藥物堅持“內病外治”的理論，將成方外敷在體表、穴位，具有迅速止痛，維持時間長等優點。將其應用于原發性肝癌癌性疼痛患者中可能會取得良好的干預效果。本文將在三階梯止痛法的基礎上增加中藥外敷，探究其對原發性肝癌癌性疼痛患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年3月—2020年7月95例原發性肝癌癌性疼痛患者進行分析。納入標準：(1)均符合原發性肝癌的診斷標準[2]；(2)預計生存期≥3個月；(3)經患者及其家屬同意簽訂知情書，經我院醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)由肝臟破裂出血而導致的劇烈疼痛患者；(2)合并腹腔內感染、消化道出血等嚴重并發癥者；(3)對治療藥物存在過敏禁忌證者。采用抽簽法分為兩組：對照組47例，男27例，女20例；年齡24～65歲，平均年齡(49.58±10.44)歲；病程14～25個月，平均病程(19.64±4.11)個月。觀察組48例，男26例，女22例；年齡25～57歲，平均年齡(48.99±10.41)歲；病程15～26個月，平均病程(19.71±4.23)個月。兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法 對照組接受三階梯止痛法：采用NRS疼痛評分，以0～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10為重度疼痛，在第一階段輕度疼痛時給予患者阿司匹林(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H13023635)口服治療，75mg/d；聯合布洛芬(中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10900089)口服治療，0.3g/次，2次/d。第二階段中度疼痛患者采用曲馬多(北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字H19980214)口服治療，50～100mg/d。第三階段重度患者給予美施康定[萌蒂(中國)制藥有限公司，國藥準字H10980062]口服治療，10～20mg/d。觀察組在對照組基礎上聯合中藥外敷：即選取半枝蓮30g、半邊蓮25g、山慈菇15g、七葉一枝花15g、皂角15g、赤芍20g、生地黃20g、乳香12g、生大黃15g、土鱉蟲9g、連翹15g、炒梔子15g、沒藥12g、姜黃6g，將其研磨成粉，按比例調和并加入等量白醋混合，敷于患者癌痛處，外用無菌紗布包裹，留藥4～6h。兩組均連續治療2周。

1.3 觀察指標 (1)疼痛程度：對比兩組干預前和干預1周、1個月后VAS疼痛程度評分，VAS評分總分為0～10分，分數越高代表疼痛程度越高。(2)致痛因子：采取患者干預前后1d靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測前列素E2(PGE2)和5-羥色胺(5-HT)水平。(3)血液流變學指標：在患者干預前后1d采取清晨空腹靜脈血，采用血液流變儀(海理孚HF5000型)檢測全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、血沉、紅細胞壓積、纖維蛋白原、血沉方程K值。

2 結果

2.1 兩組疼痛程度比較 觀察組干預1周、1個月后的VAS評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VAS評分比較分)

2.2 兩組致痛因子比較 干預后，觀察組的PGE2、5-HT水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組致痛因子比較

2.3 兩組血液流變學指標比較 干預后，觀察組全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、血沉、紅細胞壓積、纖維蛋白原、血沉方程K值高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血液流變學指標比較

3 討論

癌痛的出現主要是由于腫瘤直接侵犯神經根、神經叢以及實質性臟器而引發的疼痛；此外，腫瘤直接壓迫血管，造成血管淤堵，堵塞脈絡也是引發癌性疼痛的重要原因之一。相關研究顯示，癌性疼痛出現的概率占肝癌的3/4[3]，且僅有小部分患者經干預后疼痛可以緩解，仍有部分患者在接受治療時刺激致痛因子，加重癌性疼痛。早期臨床多通過三階梯止痛法對患者進行干預，其是通過將患者劃分為不同程度疼痛，根據疼痛程度展開針對性藥物干預。雖然三階梯止痛法在肝癌癌性疼痛患者中具有一定的干預效果，但隨之而來的藥物不良反應及藥物依賴性，增加臨床治療難度。

中醫理論認為，癌性疼痛的病因與“寒、毒、瘀、虛”等有關，主要病機在于寒凝經絡，瘀血阻經，虛不榮絡所致“不通則痛”。病機以癌毒侵犯經絡，滯氣礙血，進而損傷機體正氣，導致持久、劇烈疼痛。由此可見氣滯血瘀是形成癌痛的主要病理基礎，治療應以行氣活血、通絡散結、補養氣血、溫通止痛為主。中醫治療癌痛的方式有很多，包括針灸、內服、外敷等，都可以在不同程度上減輕患者痛苦。其中以中藥外敷不良反應輕微，且操作方便，患者可以24h使用，將中藥研磨成粉與白醋調和成藥糊，涂抹于患者疼痛部位，便可達止痛的功效。同時本實驗藥方中以半枝蓮、七葉一枝花、炒梔子為君藥，以清熱解毒、清熱利濕、祛濕消腫；以山慈菇、連翹、皂角為臣藥，以清熱散毒、散結消腫；佐以生大黃、土鱉蟲、赤芍、生地黃、乳香、沒藥，以清熱涼血、活血化瘀、消腫止痛。全方共奏清熱解毒、活血化瘀、消瘀止痛的功效。

腫瘤細胞對神經叢、神經根的壓迫，會刺激應激反應，加重神經損傷，進而刺激神經遞質5-HT、PGE2異常釋放，進而影響感受器的興奮性，降低神經興奮性閾值，增強對疼痛的敏感性[4]。本文中對照組干預后的PGE2、5-HT水平較干預前下降，通過給予輕度患者阿司匹林聯合布洛芬進行治療，其中阿司匹林作為水楊酸的衍生物，可以通過短時間內擴張血管，起到緩解疼痛的作用；同時聯合布洛芬對前列腺素形成抑制，干涉致痛因子在肝細胞和肝膽總管中的作用，緩解患者疼痛[5]；對于中度患者臨床多在輕度治療的基礎上增加曲馬多治療，通過曲馬多直接作用于中樞神經系統與疼痛相關的特異性受體，進而緩解患者疼痛[6]。而針對重度患者則是在以上治療基礎上添加嗎啡類藥物，通過與不同腦區的阿片受體結合，進而模擬內源性阿片類活性物質，發揮顯著的鎮痛作用[7]。與觀察組對比，增加中藥外敷后患者的致痛因子水平低于對照組，考慮可能與中藥外敷中采用生大黃、生地黃等藥物有關，現代藥理證明生大黃中蒽醌類藥物可以抑制環氧化酶活性，進而影響花生四烯酸的代謝，直接影響致痛因子的形成[8]；同時生地黃對垂體—腎上腺皮質網狀帶萎縮具有保護作用，可延緩肝細胞對皮質醇的分解代謝，進而改善患者的交感神經興奮癥狀，減少對神經遞質的刺激，抑制神經遞質因子在神經疼痛中的作用[9]。正如兩組的疼痛評分比較，觀察組的疼痛評分均低于對照組，主要是由于三階梯止痛法聯合中藥外敷可以進一步抑制致痛因子的產生，減少致痛因子在機體內作用，進而有效緩解患者疼痛程度。

腫瘤細胞對血管的壓迫，造成血管淤堵，影響血液黏度，造成紅細胞壓積異常和紅細胞聚集，最終影響血小板功能，刺激血栓形成而引發原發性肝癌患者疼痛。本文干預后觀察組的全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、血沉、紅細胞壓積、纖維蛋白原、血沉方程K值等指標均優于對照組，說明在三階梯止痛法基礎上增加中藥外敷能更有效改善原發性肝癌癌性疼痛患者血液流變學指標。現代藥理證明中藥外敷方中的半枝蓮具有顯著的抗腫瘤活性，可抑制腫瘤血管的形成進而阻斷人體對腫瘤的供養，有效抑制腫瘤細胞的轉移和增殖，進而有效控制肝癌細胞對集體組織的侵害，減少血管的淤堵癥狀[10]；同時方中土鱉蟲具有顯著的破血逐瘀功效，可以改善血漿黏度，預防血栓的形成，此外土鱉蟲可以有效降低機體多余乳酸對肝細胞的損害，改善機體癌變狀態[11]。

綜上所述，三階梯止痛法聯合中藥外敷可以有效緩解原發性肝癌癌性疼痛患者的臨床癥狀，通過抑制致痛因子生長，有效緩解患者的疼痛程度，改善血液流變學指標。本研究中尚未對止痛藥物劑量展開討論，同時未對不同病理分期患者進行分析，還存在一定局限性，需后期大量研究證明。