白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑化療對中晚期宮頸癌患者的影響

孫 艷

江西省九江市第三人民醫(yī)院婦科 332004

宮頸癌確診時，多處于中晚期，具有腫瘤體積較大、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、切除較困難等特點，使后續(xù)治療效果不理想，為延長生存期，多行化療治療，可使腫塊縮小，最大限度殺滅轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞、清除腫瘤組織。順鉑為細(xì)胞周期的非特異性藥物，可抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用，但易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生腎毒性，因此，常聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體(L-PTX)進行化療治療，L-PTX吸收率較高，可有效殺死局部腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞，但靶向性及生物利用度較低，不能有效抑制腫瘤血管新生，降低其惡性程度[1]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-PTX)是白蛋白(Nab)—紫杉醇(PTX)復(fù)合物，以Nab為介導(dǎo)，通過利用腫瘤攝取營養(yǎng)的生物機制，使藥物聚集到腫瘤部位，提高其細(xì)胞中PTX濃度，聯(lián)合順鉑化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌患者可能會有效抑制血管新生，降低腫瘤惡性程度。基于此，本文探討了Nab-PTX 聯(lián)合順鉑化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌患者對血管新生指標(biāo)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書，選取2019年2月—2021年3月于我院就診的宮頸癌患者72例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各36例。對照組：年齡36～54歲，平均年齡(44.13±5.27)歲；體重44～73(59.12±6.37)kg；腫瘤分期：中期26例，晚期10例。觀察組：年齡35～53歲，平均年齡(44.06±5.21)歲；體重46～75(60.35±6.47)kg；腫瘤分期：中期24例，晚期12例。兩組上述資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)處于宮頸癌中晚期；(3)首次入院治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對輔助治療藥物過敏者；(2)合并梅毒、乙肝等傳染性疾病；(3)有宮頸癌手術(shù)史者。

1.2 方法 對照組患者給予L-PTX(南京綠葉制藥，H20030357，30mg/瓶)聯(lián)合順鉑化療：L-PTX總劑量為175mg/m2，靜滴，滴注時間>3h；順鉑注射液(錦州九泰，H21020213，10mg/支)總劑量為60mg/m2，充分水化后輸注，滴注時間>1h。觀察組患者給予Nab-PTX(江蘇恒瑞醫(yī)藥，H20183378，30mg/瓶)聯(lián)合順鉑化療：Nab-PTX總劑量為175mg/m2，靜脈輸注時預(yù)先配置Nab-PTX 100mg與0.9%氯化鈉液20ml，靜滴時間>0.5h，患者無明顯不適后，將75mg Nab-PTX與0.9%氯化鈉液以5∶1比例配置，輸注0.5h。順鉑用法同對照組。兩組均以21d為1個療程，治療2個療程，觀察至手術(shù)開始。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血管新生指標(biāo)：于化療前、化療6周后，次日抽取患者空腹靜脈血10ml，離心機(濟南來寶醫(yī)療，DD-5M)分離得血清，使用全自動化學(xué)分析儀(深圳艾偉迪，AFS-1000)，采用放射免疫法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)水平。(2)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：于化療前、化療6周后，同上離心，使用酶標(biāo)分析儀(青島聚創(chuàng)環(huán)保集團，JC-1086A)及配套試劑盒，行酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)水平。(3)免疫應(yīng)答指標(biāo)：于化療前、化療6周后，次日抽取患者空腹靜脈血3ml，使用流式細(xì)胞儀(貝克曼，CytoFLEX)測定輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞比率、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，計算Th1/Treg比值。(4)不良反應(yīng)：對比兩組化療期間骨髓抑制、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)癥狀、過敏反應(yīng)等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血管新生指標(biāo)對比 化療后觀察組MMP-9、VEGF、HIF-1α水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血管新生指標(biāo)對比

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對比 化療后觀察組CEA、CYFRA21-1、CA125、SCC-Ag水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對比

2.3 兩組免疫應(yīng)答指標(biāo)對比 化療后觀察組Treg水平低于對照組，Th17、Th17/Treg水平高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組免疫應(yīng)答指標(biāo)對比

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)癥狀、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[n(%)]

3 討論

宮頸癌早期癥狀不明顯，出現(xiàn)癥狀時多處于中晚期，由于惡性程度較高，腫瘤常發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此，常行化療治療以降低腫瘤惡性程度，延長生存周期。L-PTX是PTX以脂質(zhì)體作為載體的化療藥物，組織相容性與細(xì)胞親和力強，可有效抑制干細(xì)胞有絲分裂，阻止腫瘤增殖，但生物利用度差，且腫瘤細(xì)胞中血藥濃度低，不能達(dá)到有效抑制腫瘤血管新生及降低腫瘤負(fù)荷作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，相比于L-PTX，選用Nab-PTX進行化療頭頸腫瘤的療效更好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

MMP-9、VEGF、HIF-1α與腫瘤的血管新生過程有關(guān)，HIF-1α可誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及新生血管形成，同時誘導(dǎo)MMP-9生成，兩者共同作用促進腫瘤內(nèi)部血管增生[5]。CEA、CYFRA21-1、CA125、SCC-Ag等指標(biāo)與腫瘤惡性程度有關(guān)。本文結(jié)果顯示，化療后觀察組MMP-9、VEGF、HIF-1α水平及CEA、CYFRA21-1、CA125、SCC-Ag水平低于對照組(P<0.05)，說明Nab-PTX 應(yīng)用于中晚期宮頸癌患者化療治療可有效抑制腫瘤血管新生，降低腫瘤惡性程度。PTX屬于四環(huán)二萜類化合物，通過結(jié)合游離微管蛋白，促進微管蛋白裝配、抑制微管解聚而阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；并可限制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞生長[6]。Nab-PTX是PTX以Nab為載體，Nab主要功能是運輸營養(yǎng)物質(zhì)，可通過腫瘤攝取營養(yǎng)物質(zhì)時，增加對PTX的吸收，使腫瘤細(xì)胞中PTX濃度升高，加強對其血管新生的抑制作用，進而降低腫瘤惡性程度。

Treg、Th17參與細(xì)胞免疫耐受調(diào)節(jié)，Th17/Treg的平衡失調(diào)與腫瘤惡性程度增加有關(guān)。本文結(jié)果顯示，化療后觀察組Treg低于對照組，Th17、Th17/Treg高于對照組(P<0.05)，說明Nab-PTX可抑制腫瘤Th17/Treg細(xì)胞偏移，防止腫瘤免疫逃逸，減輕腫瘤負(fù)荷。Treg和Th17細(xì)胞通過誘導(dǎo)免疫抑制和血管生成促進腫瘤進展。朱冰鷗等人[7]的研究顯示，Nab-PTX 化療用于中晚期宮頸癌患者可緩解免疫抑制狀態(tài)，促進Th17/Treg平衡恢復(fù)，降低免疫耐受性，發(fā)揮抗腫瘤作用，本文結(jié)果與之相似。

本文結(jié)果顯示，兩組周圍神經(jīng)癥狀、惡心嘔吐、骨髓抑制、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明Nab-PTX應(yīng)用于中晚期宮頸癌患者化療治療不會增加不良反應(yīng)。Nab-PTX是130nm的Nab與PTX復(fù)合物，進入體內(nèi)后會分解為10nm的小分子，通過白蛋白介導(dǎo)的胞吞作用進入體內(nèi)，降低了對正常組織的毒性作用，因此不會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。溫娜等人[8]的研究顯示，Nab-PTX用于治療晚期和復(fù)發(fā)子宮頸癌，Nab-PTX骨髓抑制、周圍神經(jīng)癥狀、過敏反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于L-PTX，本文結(jié)果與之不符，可能是由于樣本量較少及納入對象之間存在差異導(dǎo)致的。

綜上所述，Nab-PTX 聯(lián)合順鉑化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌患者中，可抑制血管新生，促進Th17/Treg平衡恢復(fù)，降低腫瘤惡性程度，改善機體炎癥狀態(tài)，并且不會增加不良反應(yīng)，安全性較好。