達比加群酯和華法林在非瓣膜房顫抗凝治療中的療效和安全性研究*

趙海蘭 陳清蘭 陳 斌 蔣溢峰

江西省樂平市人民醫院 333300

非瓣膜性心房顫動(Nonvalvular atrial fibrillation，NAVF)是臨床上較常見的一種心律失常類型，該病癥發生后可大大增加缺血性卒中及體循環動脈栓塞病癥發生風險，該類患者罹患缺血性腦卒的風險可達到非心房顫動者的5倍以上，大大增加了臨床病死率及病殘率[1-2]。抗凝治療則是防范房顫引發血栓栓塞事件的重要途徑，但在進行抗凝治療的過程中，往往會引發患者皮膚黏膜等出血風險，甚至可引發腦出血等嚴重致死性出血事件，危及患者生命健康。在抗凝藥物應用中，華法林為傳統抗凝藥物，其具有較高的抗凝效果，但是藥物使用中存在較高的出血風險，且需頻繁監測國際標準化比值(International Normalized Ratio，INR)，因此其臨床應用受到了一定限制[3]。達比加群酯則屬于一種新型口服抗凝類藥物，其在使用中不需要對凝血指標進行頻繁的監測，患者依從性較高，但現階段其在我國臨床應用中的研究相對較少。對此，本研究以本院在2019年1月—2020年12月收治的40例NAVF患者為對象，分析在其抗凝治療中予以達比加群酯和華法林的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年12月我院收治的40例NAVF患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組(20例)與觀察組(20例)。對照組男11例，女9例；年齡58～78歲，平均年齡(65.78±7.45)歲；合并高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥分別9例、13例、6例、5例。觀察組男12例、女8例；年齡59～78歲，平均年齡(65.48±7.56)歲；合并高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥分別8例、10例、6例、5例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可對比。此次研究內容經醫學倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 納入標準：經心電圖或24h動態心電圖檢查診斷為NAVF患者。至少合并如下一項：高血壓；充血性心力衰竭；糖尿病；既往有短暫性腦缺血或卒中發作；年齡>75歲。參與患者及家屬均對研究知情，簽署知情同意書。排除標準：超聲顯示心腔有血栓；近期有急性心肌梗死；近半年內有嚴重腦卒中。

1.3 方法 兩組患者入院后，均結合其房顫血栓危險度(CHADS2)評分(心力衰竭、高血壓、糖尿病及年齡>75歲各1分，卒中/短暫性腦缺血發作2分)評估卒中風險，進而予以長期抗凝藥口服治療。對照組予以華法林鈉片(國藥準字H37021314；產自齊魯制藥上海信誼黃河制藥；規格2.5mg)口服治療，初始劑量2.5mg/d，qd，此后指導患者定期到門診復診，結合其實際病情變化對用藥劑量進行調整，確保INR維持在2～3之間。觀察組予以達比加群酯(國藥準字J20171035；產自Boehringer Ingelheim International GmbH；規格110mg)口服治療，110mg/d，bid。兩組患者均持續跟蹤隨訪10個月。其間為患者建立房顫記錄檔案；結合其血壓水平、HCY水平、腦卒中并發風險等制定個性治療方案；同時糾正患者不良生活習慣，指導其控制體重、戒煙限酒、限鹽，保持低脂飲食，多飲水，注意補鈣，每周保持3～5次有氧運動；保持良好心態及充足睡眠；隨訪患者病情，每2～3周隨訪1次，強化健康教育及患者依從性教育，指導其按時按量用藥。

1.4 觀察指標 對比兩組患者治療前及治療1個月、4個月、8個月、10個月的凝血指標[凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(APTT)、INR、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)]、抗凝療效終點(血栓栓塞事件發生率)及安全終點(出血事件發生率)。

2 結果

2.1 兩組凝血指標對比 治療前兩組各項凝血指標對比均無顯著差異(P>0.05)；治療后不同隨訪節點對比兩組APTT、FIB、PLT水平均未見明確差異(P>0.05)；治療1個月觀察組PT高于對照組，INR低于對照組(P<0.05)，而治療4、8、10個月兩組PT對比無顯著差異(P>0.05)。治療1、4、8、10個月觀察組INR均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組凝血指標對比

2.2 兩組抗凝療效終點對比 觀察組無腦卒中及相關體循環栓塞事件發生；對照組出現1例缺血性腦卒中，栓塞發生率為5.00%；組間比較無統計學差異(χ2=1.026，P=0.311>0.05)。

2.3 兩組抗凝安全終點對比 兩組均未出現嚴重出血事件。觀察組發生輕微皮下出血1例，停藥處理1次，對癥用藥得以好轉，繼續予以達比加群酯抗凝治療，未出現出血事件；對照組發生3例出血事件，消化道出血2例，其中1例急查INR值=3.41，暫停用藥，予以維生素K1肌注及質子泵抑制劑、胃黏膜保護劑等干預，至INR<3.0后，恢復小劑量用藥；另1例INR<3.0，暫停用藥，予以對癥干預好轉后恢復用藥。另外1例為皮膚淤斑(5.00%)，INR<3.0，暫停用藥，予以對癥干預好轉后恢復用藥。兩組出血事件發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.111 ，P=0.292>0.05)。見表2。

表2 兩組抗凝安全終點對比[n(%)]

3 討論

近幾年，隨著我國人口老齡化的加劇以及人們生活方式、飲食習慣的轉變，導致非瓣膜性房顫(NAVF)發生率也出現了日漸增長的趨勢，而NAVF患者發生腦卒中的概率可達到正常群體的5倍左右[4-5]。因而為了有效預防治療過程中腦卒中的發生，更好地保障患者的生命健康，就需要在明確診斷后及時采取有效的治療措施加以干預，以穩定病情，改善預后[6]。

現階段臨床上針對NAVF的治療以華法林為常見藥物之一，其為一種雙香豆素類中效抗凝劑，在進入機體后可競爭性抵抗維生素K的作用，進而達到預防肝細胞中發生凝血因子合成反應，同時還可達到抑制凝血酶誘導血小板堆積的效果，最終達到抗凝及抗血小板堆積的治療效果，能有效降低病死率，具有確切的臨床效果[7]。但是該藥物在實際應用中也存在一定不足，其起效緩慢，在停藥后藥物可長時間持續作用，而且藥物極易受到食物或其他藥物因素影響[8]。不僅如此，在該藥物治療中，還需對患者各項凝血指標變化情況進行緊密觀察，以結合患者實際病情進行藥物劑量體征，因而臨床推廣應用度不高。伴隨現階段臨床醫藥事業的持續發展及進步，有相關研究顯示，達比加群酯在NAVF抗凝治療中效果較華法林更為理想，且具有較高的用藥安全性，能夠預防治療期間出血事件的發生，保障患者身心健康[9]。

在本文中，予以觀察組達比加群酯抗凝下，其用藥1個月的PT、INR水平對比采用華法林治療的對照組有明顯差異(P<0.05)，兩組用藥4、8、10個月的PT指標無顯著差異(P>0.05)，但觀察組INR指標均低于對照組(P<0.05)。證實對比華法林，達比加群酯能夠達到相當的凝血治療效果，且INR指標改善程度更為理想。另外，觀察組未發生血栓栓塞事件，對照組發生1例腦卒中(P>0.05)；觀察組發生1例皮下出血，較對照組的3例(2例消化道出血、1例皮下淤斑)有一定降低(P>0.05)。說明達比加群酯與華法林在NAVF治療中均具有較高的安全性，但對比華法林，達比加群酯能夠在預防血栓栓塞形成的基礎上控制出血事件的發生。分析可見，達比加群酯屬于一種小分子前體藥物，其在口服進入機體后能夠快速吸收，同時其能夠同時在血漿、肝臟經由酯酶催化水解成達比加群，可發揮具備可逆性、強效性型及競爭性的優勢，并成為血漿中重要的活性成分[10]。此外，其活性成分還能夠特異性結合凝血酶的纖維蛋白結合點，從而抑制纖維蛋白產生，達到預防血栓及出血發生的作用[6]。而且在相關報道中顯示，達比加群酯在進入機體后受到藥物或食物的影響較小，且治療過程中不需要對凝血指標變化進行觀察，具有方便快捷等優勢，臨床推廣價值較高。但本文受到納入樣本量及隨訪時間的影響，研究數據準確性可能存在一定偏頗，故在下一階段的研究中還需進一步深入探析，著重分析兩種藥物在NAVF抗凝治療中的安全性及可行性。

綜上所述，達比加群酯與華法林在NAVF治療中均具有良好的效果，但達比加群酯安全性更為理想，可預防出血事件的發生。