支氣管肺發(fā)育不良的超低出生體重兒能量和液量供應情況分析

李 穎 吳 繁

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院新生兒科，廣東省廣州市 510150

近年來國內外研究已證實，早產兒生后早期營養(yǎng)供給不足是支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生的重要影響因素，并與其發(fā)展和最終臨床結局密切相關，國外亦有較多關于早產兒出生后營養(yǎng)供應和BPD發(fā)生相關性的報道[1-2]，然而國內此類研究報道尚少[3]。2020年中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會營養(yǎng)專業(yè)委員會提出了早產兒支氣管肺發(fā)育不良營養(yǎng)管理專家共識[4]，筆者依據此共識，對我院超低出生體重兒這一BPD高發(fā)人群住院期間的營養(yǎng)供應情況進行回顧性分析，以了解超低出生體重兒營養(yǎng)供應和BPD發(fā)生的現況，為制訂改進方案提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2018年1月—2020年2月我院新生兒科收治的超低出生體重兒120例為研究對象。入選標準：(1)出生后24h內入院；(2)出生體質量<1 000g；(3) 存活超過28d。排除標準：(1)有先天性遺傳代謝病、發(fā)紺型先天性心臟病、中樞系統(tǒng)先天性畸形、先天性氣管食管瘺或肺發(fā)育異常及新生兒期行各種胃腸外科手術治療需要長時間禁食者；(2)住院期間非全程積極救治；(3)產婦或新生兒資料不完整；(4)非肺部疾病死亡。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，將所有入組超低出生體重兒(Extremely low birth weight infants，ELBWI)分為無BPD組、輕度BPD組和中重度BPD組。收集所有早產兒的基本情況，包括性別、胎齡、出生體質量、分娩方式、Apgar評分、母親的疾病、產前使用抗生素和激素等；住院期間的腸內和腸外營養(yǎng)供給情況，包括每周的液量、熱卡和蛋白攝入量，蛋白能量比(Protein-energy ratio，PER)；住院期間的主要診療情況，包括使用肺表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)的次數，有創(chuàng)和無創(chuàng)輔助通氣的時間、抗生素和激素使用時長、降肺壓藥物(如西地那非、一氧化氮)、布洛芬等的使用情況等；住院期間的患病情況，包括BPD發(fā)生率和程度，敗血癥、腦室周圍—腦室內出血(Periventricular intraventricular hemorrhage，P-IVH)、壞死性小腸結腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated pheumonia，VAP)、肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)等。

1.3 BPD的診斷及分度 BPD的診斷[5]：任何氧依賴(>21%)≥28d的早產兒即診斷為BPD。BPD的分度：根據校正胎齡36周或出院時需氧濃度分為輕度：不需要吸氧；中度：吸氧濃度<30%；重度：吸氧濃度≥30%或需要正壓通氣。

1.4 其他相關指標的定義 (1)PH的定義和分度[6]：肺動脈收縮壓(Systolic pulmonary artery pressure，sPAP)大于體循環(huán)收縮壓(systolic blood pressure，sBP)的50%或sPAP>35mmHg (1mmHg=0.133 kPa)；sPAP/sBP<0.5為正常或輕度，sPAP/sBP 0.5～1.0為中度，sPAP/sBP>1.0為重度。(2)蛋白質能量比值(PER)=(蛋白總量/熱卡)×100，單位g/100kcal。(3)小于胎齡兒(Small for gestational age,SGA)為出生體質量小于相應胎齡新生兒體質量第10百分位，宮外生長發(fā)育遲緩(Extrauterine growth retardation，EUGR)為出院時體質量小于相應校正胎齡新生兒體質量第10百分位，不同胎齡早產兒生長指標評價參考2013版Feton曲線[5，7]；恢復出生體重后體質量增長速率：[1 000×ln(出院體質量/出生體質量)]/(出院日齡-恢復出生體質量日齡)，單位為g/(kg·d)[8]；年齡別體重Z評分=(實測體重-該胎齡體重平均值)/該胎齡體重的標準差[9]。(4)VAP、敗血癥、P-IVH、NEC、動脈導管未閉(Patent ductus arteriosus，PDA)、新生兒肺透明膜病(NRDS)等疾病診斷標準參考《實用新生兒學》第5版[5]。妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)、絨毛膜羊膜炎、妊娠高血壓等疾病的診斷標準參照 《婦產科學》第8版[10]。(5)天數用d或D表示，如D1為第1天。

1.5 ELBWI喂養(yǎng)策略 本研究中的早產兒，均以早產兒住院期間配方奶開奶，能量：81kcal/100ml；蛋白質：2.67g/100ml；脂肪：4.20g/100ml。

2 結果

2.1 臨床資料比較 2018年1月—2020年2月我院新生兒科收治的ELBWI中，符合入選標準的有120例，剔除家人未全程積極救治或非肺部疾病死亡20例、接受手術治療6例、其他因素3例，最終納入分析的早產兒共91例，其中無BPD組14例，輕度BPD組46例，中重度BPD組31例。三組早產兒的出生體重、雙胎兒和男性占比、剖宮產娩出率、Apgar評分1min≤7分、產前使用抗生素和激素比例、胎兒窘迫發(fā)生率、母親患妊娠期高血壓和糖尿病以及有宮內感染高危因素的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但無BPD組早產兒平均胎齡、體重Z評分≤-2占比、SGA占比大于另兩組，三組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組ELBWI基本情況比較[M(Q1，Q3),n(%)]

2.2 ELBWI住院期間能量及蛋白供給情況 三組早產兒在生后D1、矯正胎齡(Postmenstrual age，PMA)36周或生后56d時的總液量、熱卡和住院期間的PER均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；無BPD組的總液量在D7、D14、D21、D28均高于另外兩組，無BPD組的總熱卡和腸內熱卡在D14、D21、D28均高于中重度BPD組，輕度BPD組D14、D28總熱卡均高于中重度BPD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組ELBWI住院期間熱卡、液量和蛋白質供應情況比較

2.3 三組ELBWI的主要診療和患病情況比較 三組ELBWI患嚴重感染或敗血癥、PH、2級以上P-IVH、FI、NEC、NRDS、EUGR、肺出血、出院體重Z評分≤-2的比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩個BPD組ELBWI使用西地那非或一氧化氮、PS使用>1次的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與無BPD和輕度BPD組相比，中重度BPD組ELBWI有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣時間、使用抗生素和激素時間均較長，PDA超過2周不閉合和使用布洛芬、患VAP人數占比高，最高吸入氧濃度高、輸血次數多、體重增長慢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組ELBWI住院期間主要疾病和相關診療措施的比較

2.4 BPD的Logistic回歸分析 D14總液量多、D21腸內營養(yǎng)熱卡高可能是輕度BPD的保護因素，有創(chuàng)通氣是輕度和中重度BPD發(fā)生的危險因素。見表4。

表4 輕度、中重度BPD相關因素的Logistic回歸分析

3 討論

BPD作為一種常見的早產兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，一直以來都是研究的熱點。盡管BPD的發(fā)生和發(fā)展是包括肺發(fā)育不成熟、機械通氣在內的多因素導致的，但傳統(tǒng)的研究焦點集中在氧中毒、容量傷和炎癥等因素上[11]，對于營養(yǎng)在BPD中作用的探討尚少，且局限于BPD確診后[12]。然而近年來的研究表明，營養(yǎng)是正常肺發(fā)育和成熟的重要因素，特定的營養(yǎng)缺乏可能與其他公認的病因相互作用[2]。對于肺泡囊狀成熟期大多或完全發(fā)生在出生后的極低出生體重兒而言，生后早期的營養(yǎng)供給情況對呼吸發(fā)育起著至關重要的作用[13]。

近年來國內關于早產兒營養(yǎng)與BPD相關性的研究報道尚少，國外此類報道主要集中在討論能量和液量供給對早產兒BPD發(fā)生和發(fā)展的影響上。20世紀90年代的一項前瞻性研究就已發(fā)現，患有BPD的早產兒能量和蛋白質攝入量較低，建立完整的腸內喂養(yǎng)需要2周的時間，并且在生后2～4周的時間里所有測量的生長變量都小于對照組[14]。2016年一項針對194例VLBWI的前瞻性單中心隊列研究顯示，生后14d 較高的總能量攝入對BPD具有保護作用[15]，2019年一項納入296例胎齡<27周早產兒隊列研究顯示，生后第7～27天每日能量攝入每增加10kcal/kg，BPD風險降低9%[16]。除此之外近年來亦有Meta分析結果顯示，過多的液體攝入[150～190ml/(kg·d)] 可通過引起肺水腫和持續(xù)性動脈導管開放，導致BPD的發(fā)生率增加，而限制液體入量雖然可以減少動脈導管未閉和 BPD 的風險，但亦有可能導致營養(yǎng)攝入不足，間接增加BPD的發(fā)生[17-19]。

中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會營養(yǎng)專業(yè)委員會于2020年8月頒布的《早產兒支氣管肺發(fā)育不良營養(yǎng)管理專家共識》中亦指出[4]，生后營養(yǎng)素缺乏是超未成熟兒罹患BPD的獨立預測因素，且其對肺發(fā)育的影響不依賴于早期呼吸衰竭的嚴重程度。BPD早產兒生后頭兩周蛋白質和能量的攝入總量明顯偏低，而液體總量明顯增多。推薦對于BPD高危兒生后液體起始量不宜超過每日80～100ml/kg，第1周液體量不宜超過每日120～150ml/kg，確診BPD患兒的液體攝入量一般在每日120～150ml/kg。BPD高危兒在生后1周末能量需達每日 80～100kcal/kg，生后4周內逐漸增加到每日120～150kcal/kg，以降低BPD的發(fā)生風險。 確診BPD患兒能量需求達每日140～150kcal/kg，ELBWI的蛋白質能量比值(PER)要達到(3.6～4.1)/100kcal，以實現線性生長趨勢。

本研究中的三組ELBWI，生后D1的總液量平均值在100ml/kg以內，D7的總液量和總熱卡亦接近指南的上限，提示對ELBWI這一BPD高危人群的早期限液和充足能量供應有一定認識并應用于臨床。但從D14開始至D28，三組ELBWI總熱卡和腸內熱卡均偏低，中重度BPD組ELBWI的總液量亦低于輕度BPD組和無BPD組，尤其是中重度BPD組總熱卡和腸內熱卡供應明顯低于指南水平，提示熱卡尤其是腸內供應量越低，BPD程度越重。推測出現上述情況的原因，可能是文中三組ELBWI在生后1周內多數存在FI，腸內喂養(yǎng)少，但給予了足量的腸外營養(yǎng)，使液量和能量可以得到一定程度的保障，隨著出生時間的延長，腸內喂養(yǎng)耐受性的改善，奶量雖然逐漸增加，但中重度組ELBWI中PDA持續(xù)開放比例高，口服布洛芬人數多，醫(yī)師喂養(yǎng)不積極，腸內喂養(yǎng)進展緩慢，且通過減少靜脈營養(yǎng)的支持來達到限液的目的，更加重了能量供應的不足，導致了生長發(fā)育的遲緩，這也體現在中重度BPD組ELBWI的體重增長率明顯低于其他兩組。在患兒確診BPD時，三組早產兒的液量和PER均達到指南要求，但能量供應仍偏低，這和ELBWI腸道功能不完善，對高熱卡配方奶耐受性有限，臨床工作中使用較少有關，也提示我們對于BPD患兒腸內營養(yǎng)的管理和強化仍有待提高。

為了進一步明確液量和能量供應與ELBWI發(fā)生BPD的關聯性，筆者進行了多元回歸分析，結果顯示D14總液量和D21腸內熱卡高是輕度BPD的保護因素，這和既往研究類似[15-16]。由于本單位中的ELBWI的基本都予以了液量控制，故未發(fā)現高液量和BPD發(fā)生增多的相關性。但本研究亦未得出其他時點總熱卡或腸內熱卡高是BPD的保護因素，推測其原因和樣本量過少，ELBWI中FI發(fā)生率高，生后第1個月尤其是2周內腸內喂養(yǎng)量不足，總熱卡偏低有關。除此之外，筆者也發(fā)現了有創(chuàng)通氣是發(fā)生BPD的危險因素，這和既往研究類似[20-21]。

目前，國內外報道的BPD發(fā)病率差異很大，這與納入研究群體的胎齡及出生體重不同，并且與采用不同BPD診斷標準有關。Stoll等[22]研究結果顯示，若以糾正胎齡36周仍需用氧治療作為BPD診斷標準，則胎齡22～28周極早早產兒的BPD發(fā)生率為24%～88%。本研究中BPD的發(fā)生率較高，為85.7%，考慮和本研究中納入的ELBWI中SGA占比高，本院醫(yī)師使用有創(chuàng)通氣時間長，VAP發(fā)生率高有關。

本研究的不足之處為單中心研究，樣本量較少。其次，本研究中ELBWI的腸內喂養(yǎng)不夠積極，FI發(fā)生率高，且剔除了住院期間非全程積極救治的早產兒，對研究結果有一定影響，有待多中心的大樣本的進一步研究。