靶向治療與免疫治療在結(jié)直腸癌中的應用效果比較

尹金祥，楊中民，王小林，田金朝

1榆林市第二醫(yī)院普外科，陜西 榆林 719000

2丹鳳縣醫(yī)院外科，陜西 商洛 726200

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的腫瘤，好發(fā)于40 歲以上的中老年人群，且男性發(fā)病率高于女性，其發(fā)病原因可能與吸煙、酗酒等密切相關(guān)。研究顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率、病死率均呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床治療結(jié)直腸癌的手段較多，包括藥物治療、手術(shù)、化療及放療等，但治療方案的選擇需遵循個體化治療原則，以最大限度地根治腫瘤、提高治療效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，回輸或接種腫瘤相關(guān)抗原、抗原多肽體外沖擊致敏樹突狀細胞對細胞毒性T 細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的抗腫瘤免疫反應具有誘導作用，可在一定程度上發(fā)揮抗腫瘤治療作用[3-5]。貝伐珠單抗作為靶向抗腫瘤藥物，對腫瘤細胞的生長有一定的抑制作用，可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究比較靶向治療與免疫治療在結(jié)直腸癌中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年4 月至2021 年4 月榆林市第二醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者。納入標準：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》[6]中結(jié)直腸癌診斷標準；②生存期≥6 個月；③臨床資料、隨訪資料完整。排除標準：①合并心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴重疾病；②因炎癥引起腹部嚴重粘連；③對本研究所用藥物過敏。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入90例結(jié)直腸癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為靶向治療組（n=42）和免疫治療組（n=48），靶向治療組患者給予貝伐珠單抗治療，免疫治療組患者給予樹突狀細胞免疫治療。靶向治療組中，男21 例，女21 例；年齡43～76 歲，平均（54.67±5.39）歲；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期16 例。免疫治療組中，男23例，女25 例；年齡41～73 歲，平均（54.62±5.48）歲；臨床分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期20 例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

靶向治療組患者給予貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注，持續(xù)治療1 個月。免疫治療組患者給予樹突狀細胞免疫治療，抽取50 ml外周靜脈血，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范將特定的樹突狀細胞分離培養(yǎng)，使用KABI 系統(tǒng)獲得單核細胞，并對去除白細胞的單細胞進行濃縮分離和培養(yǎng)，在細菌、真菌和內(nèi)毒素檢測合格后備用，將提前配置好的樹突狀細胞懸液（40 μg/0.1 ml）置入2 ml生理鹽水混勻后，分2次分別皮下注射于左、右腹股溝淋巴結(jié)區(qū)，注射完畢后續(xù)留觀30 min，無異常可離開，首次治療為每周1次，后續(xù)治療每2周1 次。

1.3 觀察指標和評價標準

①根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體腫瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展，總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。②治療前后，分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑15 cm，提取血清，-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測兩組患者腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）。③治療前后，采用流式細胞儀檢測兩組患者免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷（natural killer，NK）細胞。④治療前后，采用蛋白印跡法（Western blot）檢測樹突狀標志物的相對表達量，包括CD1a、CD83，實驗步驟嚴格按照說明書進行操作。⑤治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）評估兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、情感功能、社交功能、認知功能及角色功能5 個維度，每個維度總分100 分，評分與生活質(zhì)量呈正比。⑥比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括口腔潰瘍、骨髓抑制、粒細胞減少、手足綜合征、肝功能減退、其他。⑦治療后，由高資歷醫(yī)師對患者進行隨訪，以書面記錄的形式對兩組患者進行為期6 個月的隨訪，隨訪時間截至2021 年12 月，記錄兩組患者的復發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

靶向治療組患者的治療總有效率為73.81%（31/42），高于免疫治療組患者的56.25%（27/48），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.079，P=0.024）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9、CA72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯低于本組治療前，且靶向治療組患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯低于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 細胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明顯高于本組治療前，且靶向治療組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明顯高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 樹突狀標志物相對表達量的比較

治療前，兩組患者CD1a、CD83 相對表達量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD1a 相對表達量均明顯高于本組治療前，CD83 相對表達量均明顯低于本組治療前，但靶向治療組患者CD1a 相對表達量明顯低于免疫治療組，CD83 相對表達量明顯高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者樹突狀標志物相對表達量的比較

2.5 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評分均高于本組治療前，靶向治療組患者EORTC QLQC30 量表各維度評分均高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評分的比較

2.6 不良反應發(fā)生情況的比較

靶向治療組患者的不良反應總發(fā)生率為4.76%（2/42），低于免疫治療組患者的18.75%（9/48），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.085，P=0.043）。（表6）

表6 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.7 預后情況的比較

隨訪6 個月，靶向治療組患者的復發(fā)率為7.14%（3/42），低于免疫治療組患者的25.00%（12/48），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.143，P=0.023）；靶向治療組患者的轉(zhuǎn)移率為4.76%（2/42），低于免疫治療組患者的20.83%（10/48），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.007，P=0.025）。

3 討論

結(jié)直腸癌屬于臨床常見的消化道惡性腫瘤，早期多無典型癥狀，不易被察覺，病情進展較慢，出現(xiàn)明顯癥狀時已處于中晚期，目前臨床對此病的具體病因尚未達成一致，認為可能與遺傳、環(huán)境、寄生蟲、飲食習慣、生活方式和消化系統(tǒng)疾病等相關(guān)，隨疾病進展可能出現(xiàn)腹瀉、便秘、血便、黏液便等非特異性表現(xiàn)[8-10]。

目前，結(jié)直腸癌患者多給予手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療治療，但長期化療易引起強烈的不良反應，部分患者由于耐受性較差而導致過度治療，促進疾病進展[11]。細胞免疫治療是在免疫學的基礎(chǔ)上發(fā)展、成熟的，其通過增強自身免疫細胞的活性，增強人體免疫細胞的功能，達到抑制和殺傷腫瘤細胞的目的[12-13]。貝伐珠單抗是常用的靶向治療藥物，可與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，減弱與血管內(nèi)皮細胞表面受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂[14-15]。本研究顯示靶向治療可明顯提高結(jié)直腸癌的治療效果，這可能是因為貝伐珠單抗可以促進血管腫瘤細胞恢復正常，降低血管腫瘤細胞的血管通透性與組織間的壓力，更利于藥物進入腫瘤細胞，從而提高藥物濃度，抑制腫瘤細胞生長，增強療效。

研究顯示，CEA、CA19-9、CA72-4 是臨床常見的腫瘤標志物，其在惡性腫瘤患者體內(nèi)表達水平與病情進展密切相關(guān)[16]。CEA 廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤中，首先提取于結(jié)腸腺癌組織，可作為結(jié)直腸癌的特異性腫瘤標志物；CA19-9作為消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)抗原，其表達與腫瘤細胞的生物學行為呈正相關(guān)；CA72-4 是一種黏液蛋白類CEA，具有光譜性；上述指標在結(jié)直腸癌患者血清中表達水平明顯高于健康體檢者[17-18]。本研究結(jié)果顯示，靶向治療有助于降低結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標志物水平，其原因可能為靶向治療能更有效地抑制腫瘤細胞增殖，而免疫治療雖然可以有效控制腫瘤進展，但還需與其他治療手段相結(jié)合才能達到提高治療效果的目的。研究顯示，惡性腫瘤細胞會對患者自身的免疫功能造成損傷，且患者對腫瘤細胞的抵抗作用受多種因素影響，使腫瘤復發(fā)的主要途徑為血行轉(zhuǎn)移[19-20]。貝伐珠單抗靶向治療能夠較好地抑制腫瘤細胞的血行轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用，有助于提高患者的生活質(zhì)量[21-23]。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌的效果較好，可降低不良反應發(fā)生率、復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，對改善患者的預后有積極作用，降低血管可逆性再生的發(fā)生風險。但本研究納入的樣本量較小、研究對象單一、病例來源受地域限制，故在今后研究中需增加樣本量、納入多中心研究對象并擴大病例來源，以證實本研究結(jié)果的準確性。

綜上所述，靶向治療可明顯提高結(jié)直腸癌的臨床療效，改善免疫功能和生活質(zhì)量，降低腫瘤標志物水平和不良反應發(fā)生率。