2018 版國際婦產科聯盟宮頸癌分期系統ⅢC1 期在預后評估中的價值及影響因素分析△

鐘美玲，楊劍桐，王亞男，曾四元

南昌大學附屬婦幼保健院腫瘤科，江西 南昌 330006

宮頸癌是女性生殖系統最常見的婦科惡性腫瘤[1]，準確分期是評估預后及指導治療的基礎。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期是至今應用最廣泛的宮頸癌分期系統，其簡便易行，實用性強，但主要依靠婦科檢查，主觀性較強。2018 年修訂的FIGO宮頸癌分期指南首次將臨床系統轉變為臨床+病理+影像系統的集合體，并首次將淋巴結轉移納入分期且作為一個獨立期別：ⅢC 期，其中盆腔淋巴結轉移為ⅢC1 期，腹主動脈旁淋巴結轉移為ⅢC2期[2]。近期有研究表明，ⅢC 期患者的預后與分期越高預后越差這一基本原則有所偏離，且未考慮局部腫瘤大小、宮旁及陰道浸潤情況、轉移淋巴結大小、轉移淋巴結個數等因素對ⅢC1 期患者腫瘤結局的影響，使得ⅢC1 期患者的預后存在較大的異質性[3-4]。本研究擬通過回顧性隊列研究，探討2018 版FIGO 宮頸癌分期系統ⅢC1 期在預后評估中的價值及影響因素，為進一步完善宮頸癌分期系統及指導臨床的個體化治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013 年1 月至2017 年12 月南昌大學附屬婦幼保健院收治的經活檢首次診斷為宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡18～69 歲；②組織病理學檢查確診為宮頸鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌；③2009 版FIGO 宮頸癌分期系統分期為Ⅰ～Ⅳ期；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～1 分，無手術或放化療禁忌；⑤遵醫囑完成標準的系統性規范手術或放化療，隨訪資料完整。排除標準：①其他惡性腫瘤病史；②盆腹腔放療史；③病理診斷為宮頸神經內分泌小細胞癌等特殊病理類型。根據納入、排除標準，共納入2199 例宮頸癌患者，年齡24～69 歲，中位年齡51 歲；病理類型：鱗狀細胞癌1896 例，腺癌211 例，腺鱗癌92 例。2018 版FIGO 分期：ⅠA1 期19 例，ⅠA2 期38 例，ⅠB1 期89例，ⅠB2 期651 例，ⅠB3 期115 例，ⅡA1 期126 例，ⅡA2 期30 例，ⅡB 期436 例，ⅢA 期22 例，ⅢB 期256 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例（根治術134 例，腹膜后淋巴結切除39 例），ⅢC2r 期38 例，ⅢC2p 期21 例（根治術5 例，腹膜后淋巴結切除16例），ⅣB 期9 例。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集患者的資料，包括一般信息、組織學類型、腫瘤大小、婦科檢查時宮旁及陰道狀況、術后病理及影像學檢查結果[宮旁浸潤情況，淋巴結轉移數目、大小及位置（盆腔/腹主動脈旁），遠處轉移情況]、治療方式（手術/同步放化療）、復發情況、死亡情況等。其中婦科檢查主要記錄宮旁及陰道浸潤情況，由3 位經驗豐富的婦科腫瘤主任醫師進行確定。ⅢCr 期診斷主要參考CT 影像，以淋巴結最短徑≥1 cm 或有中心壞死定義為淋巴結轉移[5-7]。

1.3 治療方式

所有患者治療原則參照子宮頸癌美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南。早期患者選擇根治手術治療，術后根據病理及手術發現補充放療或同步放化療或直接隨訪觀察。局部晚期患者采用標準同步放化療，部分患者行放療前腹膜后淋巴結切除術。

1.4 隨訪

隨訪方式包括電話隨訪、查看門診復診日志及檢查檢驗結果。隨訪時間：治療結束后第1 年每3個月隨訪1 次，第2 年每3～6 個月隨訪1 次，第3～5年每6～12 個月隨訪1 次，然后每年隨訪1 次。隨訪截至2020 年11 月30 日。共隨訪2～94 個月，中位隨訪時間58 個月。無進展生存期定義為治療開始至疾病首次復發或任何原因導致死亡的時間。總生存期定義為治療開始至因任何原因導致死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后的比較

生存分析顯示，2018 版FIGO 分期ⅢB 期患者5 年無進展生存率（progress-free survival，PFS）為71.8%，5 年 總 生 存 率（overall survival，OS）為74.2%；ⅢC1 期患者5 年PFS 為70.8%，5 年OS 為73.9%；ⅢC2 期患者5 年PFS 為50.8%，5 年OS 為57.6%；ⅣB 期患者5 年PFS 為22.2%，5 年OS 為33.3%。ⅢC1 期與ⅢB 期、ⅢC2 期與ⅣB 期患者5年PFS、5 年OS 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；ⅢC2 期患者5 年PFS、5 年OS 均明顯低于ⅢC1 期與ⅢB 期患者，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。因本研究中沒有ⅣA 期病例，所以未進行比較。

2.2 ⅢC1期患者宮頸癌預后影響因素的單因素分析

ⅢC1 期宮頸癌患者共349 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例。死亡91 例，復發治療后生存11例。不同腫瘤大小、轉移淋巴結大小、轉移淋巴結數目及宮旁浸潤情況、陰道受累情況ⅢC1 期患者5年PFS 及5 年OS 比較，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表1）

2.3 ⅢC1 期宮頸癌患者預后影響因素的多因素分析

Cox 比例風險回歸分析結果顯示，有無宮旁浸潤及轉移淋巴結數目均是ⅢC1 期宮頸癌患者預后的獨立影響因素，其中，有宮旁浸潤患者的死亡風險約是無宮旁浸潤患者的2.0 倍（HR=2.036，95%CI：1.058～3.917，P=0.033），轉移淋巴結數目≥2 個患者的死亡風險約是轉移淋巴結數目為1個患者的1.9倍（HR=1.899，95%CI：1.231～2.899，P=0.004）。（表2）

表2 ⅢC1 期宮頸癌患者預后影響因素的多因素分析

3 討論

淋巴結轉移是宮頸癌患者預后的獨立影響因素，2018 版FIGO 宮頸癌分期首次將淋巴結轉移納入分期且作為一個獨立期別：ⅢC 期，但近期研究對于此變化存在一定的爭議，特別是新納入的ⅢC1 期，較多研究顯示其結局具有異質性，預后與多種因素相關，本回顧性研究目的在于探討ⅢC1期在預后評估中的價值并分析其可能的影響因素，為進一步完善FIGO宮頸癌分期系統提供依據。

分期越高預后越差是分期系統的一般原則，而2018 版FIGO 宮頸癌分期系統ⅢC 期的引入一定程度背離了此原則。Matsuo 等[3]研究顯示，ⅢC1 期（62.1%）患者的5 年OS 高于ⅢA 期（46.0%）、ⅢB期（42.6%）患者。同時Wright 等[4]的一項針對宮頸癌Ⅲ期患者的回顧性研究結果亦顯示同樣的結果，ⅢA、ⅢB、ⅢC1、ⅢC2 期患者的5 年OS 分別為40.7%（95%CI：37.1%～44.3%）、41.4%（95%CI：39.9%～42.9%）、60.8%（95%CI：58.7%～62.8%）及37.5%（95%CI：33.4%～41.7%）。本研究兩兩比較結果亦顯示2018 版FIGO 分期ⅢC1 期與ⅢB 期患者預后無明顯差異。另外本研究結果還顯示，ⅢC2期與ⅣB 期患者預后同樣無顯著差異，可能是因為ⅢC2 期及ⅣB 期樣本量較少，對預后的結果影響較大，需進一步擴大樣本量，但美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）宮頸癌TNM分期中腹主動脈旁淋巴結轉移是納入ⅣB期的，這也側面說明ⅢC2 期患者的預后非常差，與ⅣB 期患者相當。

單單把淋巴結轉移納入一個獨立的分期將使預后存在一定的異質性，因為ⅢC 期宮頸癌患者的預后與多種因素有關，如局部腫瘤情況、轉移淋巴結大小及數目等。Yan 等[8]針對662 例手術治療早期宮頸癌患者的研究表明，≤2 個陽性淋巴結的ⅢC1 期患者和﹥2 個陽性淋巴結的ⅢC1 期患者的5 年OS 差異顯著（86.0% vs 73.7%，P=0.047），5 年PFS 亦有明顯差異（84.2%vs 70.2%，P=0.016），此外，≤2 個陽性淋巴結的ⅢC1 期患者5 年OS 和PFS 與ⅡA2 期患者相似。Inoue 和Morita[9]研究亦發現轉移淋巴結數目與ⅢC1 期患者的預后密切相關，1 個轉移淋巴結、2～3 個轉移淋巴結以及≥4 個轉移淋巴結的ⅢC1 期患者的5 年OS 分別為81%、41%及23%，差異有統計學意義（P﹤0.01）。另外Song 等[10]研究表明，淋巴結最短徑﹤10 mm、≥10 mm 且﹤15 mm 及淋巴 結≥15 mm 患者的5 年PFS 分別為80%、67%及50%，差異有統計學意義（P﹤0.01）。腫瘤大小也是ⅢC 期患者預后的重要影響因素，Liu 等[11]對325 例已行放化療的ⅢC1r 期患者進行回顧性研究分析，結果顯示，局部腫瘤≥4 cm 與﹤4 cm 患者的3 年PFS 分別為57.6%和84.5%（HR=2.00，95%CI：1.13～3.57，P=0.018），預后差異顯著。而在早期宮頸癌中腫瘤大小與手術方式的選擇與預后均密切相關[12-15]。本研究結果亦顯示，有無宮旁浸潤、轉移淋巴結數目均是ⅢC1 期患者預后的獨立影響因素。因此將所有淋巴結轉移的患者納入同一分期，將出現預后截然不同的情況，在今后的工作中有必要根據腫瘤大小、宮旁浸潤情況、陰道受累情況、轉移淋巴結大小及數目進一步分期。

當然本研究也存在一定的缺陷，首先它是回顧性分析，本質上更容易受到數據選擇的影響；其次部分亞分期患者的樣本量較小，對結果存在一定的影響；另外本研究只是單中心數據，仍需要多中心大樣本數據進行調查研究。

總之，2018 版FIGO 宮頸癌分期ⅢC1 期與ⅢB期、ⅢC2 期與ⅣB 期判斷預后能力無明顯差異，FIGO宮頸癌分期中ⅢC1 期預后具有異質性，其生存結局受到腫瘤大小、宮旁浸潤情況、陰道受累情況、轉移淋巴結大小及數目等因素影響，尤其是宮旁浸潤情況及轉移淋巴結數目的影響，在今后ⅢC1期的研究中應進一步細分局部腫瘤及淋巴結狀況，另外也應進一步分析是否可將ⅢC2期并入ⅣB期。