經導管動脈化療栓塞聯合槐耳顆粒治療Ⅰ期肝細胞癌患者的安全性及對預后的影響△

張卿，熊晏，汪曉鳳，龍黎

貴州省人民醫院感染科，貴州 貴陽 550003

原發性肝癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類的生命健康。2020 年，中國新增原發性肝癌病例41 萬例，新增原發性肝癌死亡病例39.1 萬例，原發性肝癌是中國第5 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因[1]。原發性肝癌的主要病理類型是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%～90%[2]。HCC 的治療方法包括手術切除、肝移植、經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放療、系統抗腫瘤治療以及中醫藥治療等。早期HCC 以外科治療為主，但在臨床實踐中，基于患者基礎疾病、高齡、腫瘤高危部位以及相關并發癥等原因，仍有部分患者拒絕手術而選擇TACE 治療。現代中藥制劑已經廣泛應用于各種惡性腫瘤的輔助治療，能夠達到改善患者臨床癥狀、提高機體抵抗力、減輕不良反應、延長術后無復發生存期的效果。因此，對于拒絕手術而選擇TACE 治療的早期HCC 患者，可能通過聯合中醫藥治療獲益。槐耳顆粒是一種現代中藥制劑，其主要成分為槐耳菌質，近年來的一些研究表明，槐耳顆粒可以通過阻斷腫瘤新生血管生成[3]、抑制細胞增殖[4]、誘導細胞凋亡[5]以及免疫調節[6]等多種機制發揮抗HCC 作用。本研究分析TACE 聯合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC 患者的安全性及對預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2020 年12 月貴州省人民醫院收治的HCC 患者。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》[2]中Ⅰ期HCC 的診斷標準；③接受TACE 治療；④入院前或隨訪期間未進行放化療、免疫治療及靶向治療等其他治療；⑤Child-Pugh 評分≤9 分。排除標準：①轉移性肝癌；②合并活動性出血或嚴重凝血功能障礙；③合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；④無法耐受中藥；⑤失訪或臨床資料不完整；⑥妊娠期或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入57 例患者，根據TACE治療后是否口服槐耳顆粒將患者分為聯合組（n=29，口服槐耳顆粒）和對照組（n=28，未口服槐耳顆粒）。兩組患者的年齡、性別、Child-Pugh分級、卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平、病灶數目及肝硬化情況比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]

1.2 治療方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用Seldinger 技術經皮穿刺股動脈置管，視情況分別于腹腔動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈、膈動脈、腎動脈等開口處行血管造影，分析造影表現，明確腫瘤部位、大小、供血動脈、病灶數目及動靜脈瘺等，將微導管超選至腫瘤供血動脈分支內，緩慢注入化療藥物與超液化碘油混合的乳劑，應用栓塞劑進行補充栓塞。術中密切監測生命體征，術后給予護肝、抑酸及補液等對癥支持治療。

1.2.2 槐耳顆粒使用方法 聯合組患者TACE 治療后即開始服用槐耳顆粒，每次20 g，每天3 次。

1.3 觀察指標及評價標準

術后8 周進行首次隨訪，之后的固定隨訪分別于術后16、24、32、40 及48 周進行。隨訪內容包括腹部增強CT 或MRI、肝腎功能、血清AFP 水平、血常規、凝血功能及病毒學指標等。采用修訂版實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[7]進行療效評估。主要觀察終點為疾病進展時間（time to progression，TTP）及無進展生存率。TACE 治療后2 周開始記錄任何懷疑與服用藥物有關的不良反應，其中導致死亡或需要住院的不良反應定義為嚴重不良反應。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。采用Cox 回歸模型分析HCC 患者預后的影響因素，計算風險比（hazard ratio，HR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病進展情況的比較

聯合組和對照組患者的中位TTP 分別為31.2周和24.1 周；術后48 周，聯合組和對照組患者的無進展生存率分別為31.0%和14.3%。聯合組患者的無進展生存情況優于對照組（χ2=7.015，P=0.028）。（圖1）

圖1 聯合組（n=29）和對照組（n=28）患者的無進展生存曲線

2.2 Ⅰ期HCC 患者TACE 聯合槐耳顆粒治療后疾病進展的影響因素分析

Cox 單因素分析結果顯示，年齡、肝硬化情況、病灶數目均可能是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯合槐耳顆粒治療后疾病進展的影響因素（P﹤0.05）；Cox多因素分析結果顯示，年齡、Child-Pugh 分級、病灶數目以及腫瘤滋養動脈數目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯合槐耳顆粒治療后疾病進展的獨立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 Ⅰ期HCC 患者TACE 聯合槐耳顆粒治療后疾病進展的影響因素分析

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察期間，兩組患者出現的不良反應均是輕微且可忍受的，未出現需要住院或導致死亡的不良反應。兩組患者消化不良、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、血細胞計數異常發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；聯合組患者肝功能異常發生率低于 對 照 組，差 異 有 統 計 學 意 義（χ2=5.207，P ﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

TACE 是目前HCC 最主要的非手術治療方法之一，其通過栓塞腫瘤動脈，使腫瘤組織缺血缺氧，同時注入抗腫瘤藥物產生細胞毒作用，從而誘導腫瘤細胞壞死。對于Ⅰ期HCC，TACE 主要適用于不能或不愿接受手術或局部消融的患者。多項研究顯示，影響TACE 療效的因素包括肝功能狀態、肝硬化程度、AFP 水平、腫瘤臨床分期、腫瘤負荷、腫瘤血供情況、腫瘤病理分型、包膜完整性、患者體能狀態以及聯合治療方式等[8-10]。

槐耳是多孔菌科槐栓菌的子實體，其菌質發酵后的熱提取物顆粒劑型即槐耳顆粒。槐耳顆粒具有扶正固本、活血消癥的功效，在臨床中廣泛應用于包括HCC 在內的多種惡性腫瘤的輔助或聯合治療。國內一項納入1044 例HCC 患者的多中心隨機對照研究顯示，HCC根治術后口服槐耳顆粒能夠降低患者肝外復發率并延長無復發生存時間[11]。考慮到接受TACE 治療的Ⅰ期HCC 患者可能由于其基礎原因同樣受限于放療、免疫治療等系統抗腫瘤治療，本研究以TTP 為主要觀察終點，分析了TACE 聯合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC 的安全性及對患者預后的影響，并探討了預后的影響因素。結果顯示，TACE 治療后繼續口服槐耳顆粒的聯合組患者較未口服槐耳顆粒的對照組患者獲得了更長的TTP。至48 周觀察結束，聯合組患者獲得了較對照組患者更高的無進展生存率（31.0%vs 14.3%，P﹤0.05）。現有的研究已從多方面證實了槐耳顆粒在HCC 治療中的作用機制。研究顯示，槐耳顆粒可通過抑制血管內皮生長因子的表達阻斷腫瘤血管生成[12]，還可通過下調細胞周期蛋白依賴性激酶、微小染色體維持蛋白的表達阻滯HCC 細胞于G1/S 期[13]。此外，槐耳顆粒還可以調控宿主免疫應答，包括增強巨噬細胞的抗腫瘤固有免疫作用，提高CD4+T 和CD8+T 淋巴細胞百分比，降低調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）水平，從而發揮適應性免疫應答調節作用[14]。這些作用可能與槐耳顆粒富含的L-巖藻糖、L-阿拉伯糖、D-木糖等植物多糖有關。本研究也顯示了槐耳顆粒在HCC 患者TACE 治療后延長TTP 的有效性。

本研究的Cox 多因素分析結果顯示，年齡、Child-Pugh 分級、病灶數目以及腫瘤滋養動脈數目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯合槐耳顆粒治療后疾病進展的獨立影響因素（P﹤0.05），這與先前的一些研究結果類似[9,15]。但考慮到本研究是回顧性分析，存在無法避免的選擇偏倚，且樣本量較少，因此在后續的研究中需要納入更多的觀察指標和樣本量，開展前瞻性隊列研究，使研究結果更好地指導臨床。本研究結果還顯示了槐耳顆粒具有較高的安全性。兩組患者消化不良、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、血細胞計數異常發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；聯合組患者肝功能異常發生率低于對照組，差異有統計學意義（P﹤0.05）。已有的研究顯示，槐耳顆粒能夠顯著降低N-亞硝基二乙胺誘導的肝癌小鼠的血清轉氨酶水平[16]。另有研究顯示，槐耳顆粒可緩解化療藥物對肝臟造成的損傷[17]。這些結果均提示槐耳顆粒在臨床上具有廣泛的應用前景。

綜上所述，TACE 聯合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC具有較好的安全性，且可使患者獲得更長的TTP以及更好的肝功能狀態，為部分不能接受手術的早期HCC 患者提供了新的選擇。