基于FAERS數據庫的司美格魯肽藥品不良事件信號挖掘Δ

盧偉濤，何家汝，陳文瑛（南方醫科大學第三附屬醫院藥學部，廣州 510630）

胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）屬于腸促胰素類藥物，近年來廣泛應用于2型糖尿病的治療。目前，我國已上市的GLP-1RA有艾塞那肽注射液、艾塞那肽周制劑和利拉魯肽注射液等[1]。司美格魯肽注射液（商品名Ozempic）和司美格魯肽片（商品名Rybelsus）分別于2017年12月、2019年9月獲得美國FDA的上市批準[2－3]。中國國家藥品監督管理局也于2021年4月正式批準司美格魯肽注射液（商品名諾和泰）在中國的上市申請，該藥主要用于治療飲食運動后使用二甲雙胍和（或）磺脲類藥物血糖不達標的成人2型糖尿病，以及用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件風險，成為我國首個同時具有降糖和改善心血管適應證的周制劑降糖藥物。同時，司美格魯肽已作為協議期內談判藥品進入2021年國家醫保藥品目錄[4]。新藥上市前需要經過一系列療效和安全性臨床試驗評估，但由于臨床試驗樣本量小、樣本來源較單一、用藥療程和觀察時間較短，某些遲發的、罕見的或關于特殊人群的不良反應（adverse drug reaction，ADR）可能并未被關注。作為近年來GLP-1RA中最具優勢的新藥之一，司美格魯肽在國內外的臨床使用時間較短，其臨床安全性仍需更充分的評估。本研究通過提取美國FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中的數據，對司美格魯肽進行藥品不良事件（adverse drug event，ADE）信號挖掘，分析其安全性，以期為其臨床合理使用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究原始數據來源于FAERS數據庫，利用Open-Vigil 2.1網站（http：//openvigil.sourceforge.net/）進行數據提取與查詢。本研究數據提取的時間范圍限定為自FAERS建庫起至2021年9月；目標藥物檢索名稱限定為通用名“semaglutide”和商品名“Ozempic”“Rybelsus”。從OpenVigil 2.1網站中提取原始數據時，以個案安全報告（individual case safety reports，ICSR）進行計數，即1個ICSR為1例ADE報告。

1.2 信號挖掘方法

本研究采用比例失衡法對司美格魯肽ADE進行信號挖掘。比例失衡法是ADR監測工作中應用廣泛的方法，該法基于2×2列聯表（四格表）計算藥品-事件的觀察值與期望值的比值，若超過預先規定閾值，則為失衡[5]。比例失衡法中的報告優勢比（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比（proportional reporting ratio，PRR）是最常用的2種頻率法，具有計算簡單、結果一致性好等特點[6]。ROR＝（DE/De）/（dE/de），PRR＝（DE/D）/（dE/d），。其中D、d表示藥物暴露有、無發生，E、e表示不良事件有、無發生。根據OpenVigil 2.1網站提供的信息，ADE報告例數≥3例、ROR≥2、PRR≥2、ROR95%CI下限＞1、PRR95%CI下限＞1、χ2＞3.841作為信號生成的判定條件，同時滿足以上條件提示藥物與ADE具有統計學關聯[7]。采用Excel 2019軟件進行數據清洗、系統器官分類（system organ classification，SOC）與首選語（preferred term，PT）之間的映射及統計分析。

1.3 國際醫學用語詞典標準化查詢

采用國際人用藥品注冊技術協調會國際醫學用語 詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中用于描述ADE的SOC、PT對生成的信號進行映射分析。MedDRA的層級結構共有5級，SOC為第1級，PT為第4級。本文使用的術語版本均為MedDRA 24.1。

2 結果

2.1 司美格魯肽ADE上報情況

本研究共提取到6 661例司美格魯肽ADE報告。6 661例ADE報告中，男性（43.40%）所占比例低于女性（52.65%）；年齡主要分布于＞40～65歲（29.00%）和＞65歲（22.61%）；上報國家以美國（83.88%）為主；報告年份主要集中在2021年（40.88%），并呈逐年遞增趨勢；結局以嚴重ADE報告（包括住院或住院時間延長、死亡、危及生命、殘疾）中的住院或住院時間延長（17.78%）為主。結果見表1。

表1 司美格魯肽ADE報告的基本情況（n＝6 661）

2.2 ADE信號分析

2.2.1 SOC分析 從納入的6 661例司美格魯肽ADE報告中共挖掘到194個有效信號。將194個有效信號映射到27個SOC中，其分布情況見圖1。由于部分信號可映射到多個SOC中，故在映射到SOC（不分主次）與映射到主SOC時有細微差異，如血管與淋巴管類疾病、免疫系統疾病等，但總體分布基本一致。按信號個數排序，映射到主SOC排序前5位的為胃腸系統疾病（36個信號），各類損傷、中毒和操作并發癥（23個信號），代謝與營養類疾病（22個信號），各類檢查（18個信號），全身性疾病及給藥部位各種反應（16個信號）。按ADE報告例數排序，映射到主SOC排序前5位的為胃腸系統疾病（4 543例），各類檢查（1 190例），代謝與營養類疾病（917例），各類損傷、中毒和操作并發癥（890例），眼器官疾病（334例）（按ADE報告例數排序的主SOC分布圖略）。

圖1 司美格魯肽ADE信號的SOC分布情況及信號數

2.2.2 PT分析 為獲取更常見、更相關的信號，將挖掘到的司美格魯肽有效信號分別按ADE報告例數、ROR進行降序排列，排序前10位的PT見表2。為高效挖掘新的潛在ADR，篩選出ROR＞10或ADE報告例數＞50例的信號，按照SOC與藥品說明書記錄的ADR進行對比，最終在藥品說明書的基礎上增添了48個新的潛在ADR，如心臟不適、維生素B12缺乏性神經病、視深度感覺異常、胰島素抵抗等，詳見表3。

表2 司美格魯肽ADE報告例數和ROR排序前10位的PT分布

表3 司美格魯肽部分ADE信號與藥品說明書ADR基于不同SOC的對比分析

2.2.3 不同適應證患者的PT分布 本研究對ADE報告例數排在前2位的適應證（即2型糖尿病和肥胖、超重、體質量控制）進行信號統計，詳見表4。由表4可知，在2型糖尿病患者或肥胖、超重、體質量控制患者中，以惡心、嘔吐、腹瀉為代表的胃腸系統相關ADE報告頻次均較高，與藥品說明書相似；而在肥胖、超重、體質量控制患者中，超說明書用藥為司美格魯肽報告頻次最高的ADE（占30.79%）。另外，急性膽囊炎、膽囊炎為本次研究挖掘到的新的潛在ADR。

表4 2種主要適應證患者排序前10位的PT分布

3 討論

3.1 ADE信號和SOC檢測分析

在胃腸系統疾病方面，本研究挖掘到司美格魯肽最常見的ADE為惡心、嘔吐、腹瀉等，與其藥品說明書及其他GLP-1RA相似。司美格魯肽可能更容易引發胃腸紊亂導致患者的用藥依從性不佳，部分患者可能因胃腸紊亂從而增加了脫水相關安全性問題（如急性腎損傷）的發生[8]，然而目前還缺乏足夠的病例報道及理論支持。在胃腸系統疾病中，還發現阻塞性胰腺炎、胰腺衰竭、胃排空障礙等新的潛在ADR。關于司美格魯肽在內的GLP-1RA是否增加胰腺炎和胰腺癌風險，目前尚無準確研究定論。藥品說明書提及“當服藥過程中發生胰腺炎，應立即停藥”。一項基于臨床試驗的關于GLP-1RA對胰腺炎、胰腺癌和膽石癥發病率影響的Meta分析結果顯示，GLP-1RA對比安慰劑或其他非GLP-1RA并未顯著增加患者胰腺炎和胰腺癌的發生率，但可能增加膽石癥的發生風險[9]。在葡萄糖依賴的情況下，司美格魯肽的降血糖作用主要為抑制空腹或餐后胰高血糖素分泌，增強胰島素刺激（第一或第二階段的釋放），降低餐后胃排空速率[10]。研究表明，司美格魯肽組受試者餐后1 h胃排空率曲線下面積為安慰劑組的73%，而兩組間的5 h胃排空率（總胃排空率）曲線下面積差異無統計學意義[11]。因此，同時服用經胃腸道快速吸收的藥物時，應考慮本品延緩胃排空對藥物吸收速率的影響。

在眼器官疾病方面，本研究挖掘出視網膜病、糖尿病性視網膜水腫等視網膜有關ADE信號，提示司美格魯肽與視網膜ADE存在統計學關聯。研究表明，GLP-1RA在大多數視網膜ADE中的PRR顯著低于其他降糖藥，未發現證據表明GLP-1RA與視網膜病變進展相關[12]。然而，該研究GLP-1RA組中未納入司美格魯肽上市后數據，司美格魯肽與視網膜有關ADE的關聯性仍需進一步研究。在代謝與營養類疾病方面，除糖尿病酮癥酸中毒外，其他ADE信號與藥品說明書基本一致，司美格魯肽與胰島素促分泌劑（如磺脲類）或胰島素聯合使用時，發生低血糖的風險增加。目前，還缺乏GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒的大樣本分析，二者關系尚未明確，但已有其他GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒的個案報道[13]。糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病患者最常見的急性高血糖急癥，是胰島素絕對缺乏（即完全缺乏）或相對缺乏（即水平不足以抑制酮體產生）和伴隨反射性激素升高的結果，通常導致高血糖、代謝性酸中毒三聯征和酮癥（血液或尿液中酮體水平升高，血清酮體水平＞3.0 mmol/L），患者常出現腹痛、惡心和嘔吐、Kussmaul呼吸、高血糖等癥狀[14]。2019年6月，英國藥品和醫療保健產品監管機構報道，在使用GLP-1RA和胰島素聯合治療的2型糖尿病患者中，突然中斷或減少胰島素劑量可能會導致血糖控制不佳并有發生糖尿病酮癥酸中毒的風險，當需要減少胰島素劑量時建議采用逐步減量的方式[15]。一項基于FAERS數據庫評價GLP-1RA（艾塞納肽、利拉魯肽、司美格魯肽）與糖尿病酮癥酸中毒關聯性的藥物警戒研究顯示，當GLP-1RA未與胰島素聯合使用時，與GLP-1RA相關的糖尿病酮癥酸中毒報告比例失衡；而聯合給藥時，糖尿病酮癥酸中毒報告比例失衡信號消失[16]。因此，雖然GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒之間的關系尚不明確，但在使用GLP-1RA的患者中，胰島素停藥或減量可能是糖尿病酮癥酸中毒發生的一個重要轉折點。

在心臟器官疾病方面，本研究挖掘得到心臟不適相關的潛在信號，這與目前主流臨床研究得到的結論（即心血管積極效應）相悖。2項臨床研究表明，司美格魯肽的口服制劑和皮下注射制劑均具有顯著降低患者心血管病死率、非致命性心肌梗死或非致命性卒中發生率的作用[17－18]。美國糖尿病協會也建議，GLP-1RA為2型糖尿病患者存在動脈粥樣硬化性心血管疾病或具有動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素時的首選聯合藥物之一[19]。本研究中，心臟不適ADE報告例數為5例，ROR為10.119，鑒于該信號報告例數較少且缺少文獻支持，可判斷為假陽性信號。除以上信號外，其余說明書未記錄的信號（如各類檢查中的糖化血紅蛋白降低、各類神經系統疾病中的味覺障礙及維生素B12缺乏性神經病）與司美格魯肽的關系需更多研究論證。

3.2 不同適應證PT檢測分析

GLP-1RA目前主要用于治療2型糖尿病、肥胖及體質量相關合并癥。關于2型糖尿病患者報告的ADE，基本與藥品說明書記錄的ADR一致。而在肥胖、超重、體質量控制適應證方面，出現超說明書用藥及膽囊炎等非胃腸相關的特殊信號。由于與膽囊炎相關的報告例數較少，本文僅對報告頻次最高的超說明書用藥進行分析。司美格魯肽控制體質量的機制主要有以下幾個方面：（1）以葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島β細胞分泌胰島素，減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而降低空腹或餐后血糖。（2）減少患者饑餓感和對食物的渴望，并降低對高脂食物的偏好[20]。（3）GLP-1RA降低胃排空率并減少胃酸分泌，使患者食欲下降，有助于減肥[2]。目前，司美格魯肽注射液（商品名Wegovy，維持劑量為每周1次，每次2.4 mg）僅被美國FDA批準用于體質量指數≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2（超重）且至少患有1種體質量相關疾病（如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的成人慢性體質量管理中[21]。本研究檢索的司美格魯肽注射液（商品名Ozempic）和司美格魯肽片（商品名Ry-belsus）目前主要用于治療2型糖尿病，均無治療肥胖的適應證。值得注意的是，在肥胖、超重、體質量控制適應證下，存在超說明書用藥與產品用于未經批準的適應證2個類似的PT。然而，由于MedDRA瀏覽器中無法查詢各PT的相關定義，故不能明確二者的區別。對比司美格魯肽不同制劑的說明書，司美格魯肽注射液（商品名Wegovy）藥品說明書中提及部分患者服用司美格魯肽過程中可能出現自殺想法和自殺行為，故臨床使用司美格魯肽用于體質量管理時，需注意監測患者是否出現情緒、行為的異常變化[22]。

目前研究顯示，司美格魯肽具有降糖、減重、改善心血管系統等潛在優勢，關于治療肥胖、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病方面的新適應證臨床研究正在逐步開展[20，23－24]，司美格魯肽在不同適應證下的有效性和安全性還需更多的臨床數據支持。

3.3 本文局限性

本研究對司美格魯肽進行了ADE信號挖掘，但仍存在一些局限性：（1）司美格魯肽在全球范圍內上市時間較短，有關ADR監測數據還相對缺乏。（2）本研究上報的患者多為中老年人，尚缺乏青少年、孕婦和哺乳期人群的數據。（3）與所有藥物警戒研究類似，本研究無法證明藥物暴露與ADE之間的因果關系；并且由于FAERS可由非醫療專業人員上報，ADE數據常出現低報、漏報、患者臨床信息缺失及偏倚等情況。（4）已知的藥物ADE報告頻率往往更高，從而稀釋了新信號，報告的不完整限制了藥物與新信號之間關聯強度的判斷。本研究采用PRR和ROR產生的信號僅能表明藥物與ADE信號存在統計學關聯，尚需要大樣本臨床研究進一步驗證藥物與ADE之間的關聯性。

綜上所述，本研究在司美格魯肽藥品說明書的基礎上補充了48個新的潛在不良反應，可為臨床合理用藥提供參考。目前可認為司美格魯肽的安全性較好，但仍需更多研究加以驗證。