經肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染的文獻分析

段曼，孫志猛，汪亞，朱雯雯，陳大奎，唐曉霞（武漢科技大學附屬孝感醫院藥學部，湖北 孝感 432000）

支氣管擴張合并肺部感染由于擴張的支氣管病理性不可逆擴張，清除分泌物的功能喪失，容易同一肺段反復發生感染遷延不愈，臨床常規抗感染療效差。多篇報道提示，支氣管擴張合并肺部感染患者經支氣管鏡肺泡灌洗機械排痰，再聯合灌洗區域局部灌注抗菌藥物，可達到更好的臨床治療效果，在臨床應用廣泛[1-3]。本文結合目前國內經外肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染的臨床相關文獻研究，對其現狀進行總結分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索數據庫：中國知網、維普、萬方、PubMed、Web of Science 和MEDLINE 數據庫；檢索詞：中文以“肺泡灌洗”“局部灌注”“局部灌注抗菌藥物”“支氣管擴張合并肺部感染”“療效觀察”或“臨床分析”；英文以“broncho-alveolar lavage”“topical application”“bronchiectasis with infection”“effect observation”或“clinical analysis”等；檢索時間：建庫起截至2020年12月。共檢索到相關文獻150 篇，逐篇查閱文章題目及摘要，排除綜述、指南、共識、meta 分析等文獻，剔除局部灌注藥物但不含有抗菌藥物的臨床研究、剔除局部灌注含有抗菌藥物但以評價其他灌注藥物效果為核心（如化痰效果）的臨床研究，得到符合條件的臨床研究文獻52 篇[1-52]。具體文獻篩查流程見圖1。

圖1 臨床研究文獻篩查流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

1.2 方法

采用回顧性研究方法，由兩名中級職稱以上的臨床藥師獨立進行資料提取，詳細閱讀臨床研究病例，記錄第一作者姓名、發表期刊、復合影響因子、是否核心期刊、發表年限、納入對照組和觀察組病例數量、對照組和觀察組治療方案、每次灌洗總量、肺泡灌洗液的選擇、單次灌洗量、灌洗頻率、局部灌注抗菌藥物的名稱、用藥劑量、用藥濃度、使用療程、療效評價等信息。最終由兩人討論達成共識后形成正式的臨床研究信息提取表，并采用 SPSS 20.0 版統計軟件，對收集到的數據進行統計分析。

2 結果

2.1 納入文獻描述及質量評價

共收集到符合條件的文獻52 篇?？偛±龜禐?336 例，其中觀察組病例共計2180 例。納入的文獻包括前瞻性研究49 項（前瞻性研究中隨機對照研究43 項，非隨機對照研究 6 項），回顧性研究 3 項。

2004年國內發表首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染的隨機對照試驗文獻[1]，未見國外文獻報道。相關研究在2014年（10 篇）、2018年（10 篇）最多，從2019年開始明顯下降。具體發表時間及對應的復合影響因子見圖2。

圖2 中文文獻發表時間及對應的復合影響因子Fig 2 Time and corresponding composite factors of Chinese literature

2.2 研究的有效性、不良反應及對照組/觀察組設定現狀

52 篇文獻均從總體有效率、和/或臨床癥狀緩解有效率、和/或血氣指標、和/或超敏C 反應蛋白指標的好轉率肯定了肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染的有效性，總有效率95.32%。共有14 篇文獻[1，3，5，9，13，17，21，23，38-39，42，44，51-52]對不良反應的發生進行了報道，主要表現為心率失常、一過性血氧飽和度下降和氣道刺激，具體見表 1。

共有43 篇研究[2-16，18-25，27-33，35-37，39-41，45-51]的對照組為常規內科治療，觀察組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；7 篇研究[17，26，34，42-44，52]的對照組為常規內科治療聯合肺泡灌洗，觀察組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；1 篇研究[1]對照組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部用水劑型抗菌藥物（采用0.9%氯化鈉稀釋的抗菌藥物），觀察組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部用凝膠型抗菌藥物（采用羧甲基纖維素鈉和0.9%氯化鈉混合稀釋的抗菌藥物）；1 篇研究[38]對照組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索，觀察組為常規內科治療聯合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索+依替米星。

2.3 實施肺泡灌洗局部灌注抗菌藥物的技術現狀

52 篇研究中，經細菌學培養選擇局部灌注的抗菌藥物品種的研究33 篇，未行細菌學培養經驗性選擇抗菌藥物品種的研究18 篇，1 篇研究未提及選擇局部灌注抗菌藥物品種的依據，具體見表1。

表1 經肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染總體有效率和不良反應具體表現類型Tab 1 Overall effective rate of local application of antibiotics through bronchoalveolar lavage for bronchiectasis with lung infection and types of adverse reactions

續表1

17 篇[8，14，17，21，23，29，36，38，40，42-45，48，50-52]使用氨基糖苷類抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，其中經細菌學培養選擇氨基糖苷類的研究6 篇[14，17，29，40，42，45]， 余11 篇未行細菌學培養直接選擇氨基糖苷類抗菌藥物。10篇[8，17，23，29，36，43，45，48，50，52]使用阿米卡星局部灌注，阿米卡星單次用量有0.2 g[17，23，29，50，52]、0.4 g[8，43，48]、0.8 g[36]，1 篇文獻[43]用藥劑量不詳。阿米卡星單次灌洗濃度和溶媒選擇上僅6 篇研究有明確描述，阿米卡星單次灌洗質量濃度有20 mg·mL-1[8，48，50，52]、80 mg·mL-1[36]，均采用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，有1 篇文獻[17]0.2 g 阿米卡星采用5 ～10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，其余研究中阿米卡星溶媒選擇及濃度均不詳。5 篇文獻[14，21，40，44，51]使用依替米星局部灌注，單次用量為0.2 g[44，51]、0.3 g[14]、0.2 ～0.3 g[40]，1 篇文獻[21]用藥劑量不詳。依替米星溶媒選擇及濃度均不詳；1 篇文獻[38]使用奈替米星局部灌注單次用量為0.2 g，溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇文獻[42]使用異帕米星局部灌注單次用量為0.4 g，采用10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，質量濃度為40 mg·mL-1。

2 篇文獻單獨使用頭孢哌酮舒巴坦局部灌注肺部感染病灶[15，39]，經細菌學培養選藥[39]和未行細菌學培養直接選藥[15]各1 篇。藥物劑量、溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇研究使用頭孢哌酮舒巴坦0.5 g 聯合左氧氟沙星0.2 g，采用羧甲基纖維素鈉0.5 g、0.9%氯化鈉注射液10 mL 混合自制凝膠劑型局部灌注肺部感染病灶[1]。24 篇文獻[2，4-6，9-12，16，19-20，24，26-28，30-35，41，46-47]根據藥敏結果使用敏感抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，具體藥物不詳；余8 篇[3，7，13，18，22，25，37，49]局部灌注抗菌藥物品種、劑量、濃度、溶媒均不詳。

2.4 肺泡灌洗技術的應用調查

肺泡灌洗技術中灌洗液的選擇不統一，35 篇研究[1-6，8-9，11-12，14-17，21，24，26，28，31，33-37，39-42，44-47，49-50，52]單獨使用0.9%氯化鈉注射液灌洗，2 篇研究[43，51]使用氨溴索的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1篇研究[22]使用甲硝唑的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1 篇研究[18]使用5%碳酸氫鈉注射液灌洗，其余13 篇研究灌洗液不詳。灌洗液的總量差異大，僅13 篇研究[1，4，17，23，29，38，40，42-44，50-52]灌洗總量明確，總量在50 ～300 mL，余不詳。單次灌洗液的液體量差異較小，38 篇研究[2，4-6，9，13-17，19-24，27-30，32-34，36-38，40-47，49-52]單次灌洗液在20 ～30 mL，余14 篇研究單次灌洗液液體體量不詳。肺泡灌洗的治療頻次和療程差異大，普遍為每周2 次，療程1 ～4 周，且存在灌洗液的溫度控制參數未描述的情況。

3 討論

支氣管擴張這類結構性肺病是支氣管樹的病理性、永久性擴張，因清除分泌物的功能喪失，其病原菌往往難以清除，多數患者常常需要反復住院進行抗感染治療，細菌耐藥多見。導致支擴并感染治療難度增加的具體原因有：① 由于肺實變區域灌注不足，對于耐藥菌感染尚敏感、但肺組織穿透性均較差的多黏菌素、阿米卡星及妥布霉素等藥物，全身抗感染治療時肺部常難以獲得有效濃度，加大劑量時毒性及不良反應則較多；② 由于病原微生物的生物膜形成，導致最小抑菌濃度（MIC）增加10 ～25 倍[53]，亦降低了全身應用抗菌藥物的療效；③ 在泛耐藥或多重耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯的腸桿菌等MIC升高的革蘭氏陰性菌感染的情況下，即便使用最高劑量及優化給藥方案，仍有相當部分的患者肺部濃度不足。

雖然《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》指出[54]治療全身感染或臟器感染時宜盡量避免局部應用抗菌藥物，但是，人們對支氣管擴張合并肺部感染局部灌注抗菌藥物應用的態度發生了轉變。繼2004年國內首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴張合并肺部感染的隨機對照試驗發表之后，該研究在全國陸續開展和應用。值得注意的是，根據目前統計的52 篇研究，僅7 篇研究合理證實了增加局部灌注抗菌藥物這一技術對支氣管擴張合并肺部感染治療有效，余45 篇研究僅能提示肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物較常規內科治療有效。肺泡灌洗其技術核心為排痰，機械清除氣管致病菌[55]已大大降低肺部帶菌量，局部灌注抗菌藥物的必要性還有待進一步論證。2021年《成人抗感染藥物下呼吸道局部應用專家共識》（以下簡稱“共識”）指出，目前尚缺乏較高質量的臨床研究證據支持經支氣管鏡注入藥物局部治療的有效性[56]，不推薦常規應用，未見該研究的薈萃分析，亦未見多中心、雙盲、隨機、平行對照試驗對該技術的研究。而且，目前局部灌注抗菌藥物僅在肺曲霉菌感染治療上有指南的循證支持[57]，在支氣管擴張合并肺部感染治療上暫無高級別循證推薦。局部灌注抗菌藥物在不同病原菌感染治療的有效性仍需探索和驗證。

臨床在進行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物這項操作時還存在多項技術參數不明確的現象。例如灌洗液的選擇較為隨機，大部分研究選擇0.9%氯化鈉注射液灌洗，小部分研究或使用氨溴索、甲硝唑、5%碳酸氫鈉注射液的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗；灌洗液的總量差異大，在50 ～300 mL；灌洗的療程差異大，在1 ～4 周；局部灌注抗菌藥物的品種雖多集中在氨基糖苷類、敏感抗菌藥物，但大多存在單次局部灌注抗菌藥物劑量隨機、濃度隨機的現象。不僅如此，抗菌藥物與中藥注射液、祛痰藥及支氣管舒張劑等藥物聯合進行局部灌注使用的不規范情況時有報道，值得警惕。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在誘導細菌耐藥的風險。目前，“共識”中經氣道局部霧化的抗感染藥物劑型、給藥劑量和頻次基本符合抗菌藥物PK/PD 特征，如妥布霉素吸入溶液[56]（不含防腐劑，且pH 值調為6.0，對氣道的刺激較注射液?。╈F化吸入 300 mg bid，而該研究氣管鏡下灌注給藥，每周2 次的治療頻率難以使藥物達到持續穩定的治療濃度，可能存在耐藥風險。Regan 等[58]指出吸入抗菌藥物治療支氣管擴張患者產生耐藥風險增加，相較與經氣道/口腔霧化給藥，肺部局部灌注抗菌藥物誘導細菌耐藥風險更甚，可能影響患者的遠期預后。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在超給藥途徑用藥的醫療機構管理風險和用藥安全風險。除硫酸妥布霉素注射液說明書中列有霧化吸入給藥途徑，目前國內無其他經氣道局部應用劑型的抗感染藥物上市，肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物屬于超給藥途徑用藥，增加了醫療機構管理用藥的難度。52 篇研究中的局部灌注抗菌藥物為靜脈注射用劑型，含有依地酸二鈉和/或亞硫酸鈉等防腐劑、穩定劑，靜脈注射用劑型的輔料使患者氣道痙攣、心率失常、一過性血氧飽度下降、過敏性肺炎的風險增加，存在安全隱患。且局部用抗菌藥物的配制濃度高，還可能直接對肺上皮細胞產生毒性。動物實驗結果顯示局部灌注抗菌藥物對氣管黏膜和肺組織可造成一過性急性損傷[59]，不推薦常規使用。

綜上，目前肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物的有效性、安全性評價暫不充分，多項技術參數不清晰，臨床應慎重考慮該項技術目前的循證醫學證據。同時，對于支氣管擴張合并難治、嚴重的肺部感染，期待國內在抗菌藥物霧化劑型、局部灌注劑型上有所突破。