化療相關惡心嘔吐危險因素的性別差異

孫博，劉勛，王會品，李淑芳，張二鋒，馬換青，潘麗麗，劉丹娜*（. 鄭州市第三人民醫院藥學部，鄭州 450099；. 鄭州市第二人民醫院藥學部，鄭州 450006）

化療所致惡心嘔吐（CINV）是化療時一種令人畏懼的伴隨癥狀，是化療常見的不良反應之一，CINV 的發生會嚴重影響化療患者的依從性[1]，因此預防CINV 對于化療患者具有重要意義。探究CINV 發生的危險因素，可使醫師對發生CINV 的高危患者采用更有針對性的治療，最大限度地減少CINV 的影響。多項研究表明，相對于男性，女性患者更易發生CINV[2-4]，2019版CSCO 指南也將女性作為CINV 發生的危險因素[5]。目前對于CINV 危險因素的性別間的差異尚無相關研究，本研究嘗試探索不同性別患者CINV 危險因素的差異，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究，抽取某院2016—2020年化療患者871 例。納入標準：① 診斷為腫瘤并接受全身化療的患者；② 以帕洛諾司瓊（0.25 mg iv）聯合地塞米松（10 mg po）對CINV 進行預防的患者。排除標準：① 病歷資料不完整者；② 1個月內接受過放射性治療或手術的患者；③ 預防性應用其他止吐藥品的患者。

1.2 分組情況

以CINV 為終點根據是否發生CINV 進行分組，以未發生CINV 為對照組。病例組與對照組未進行匹配，全部納入分析。根據CSCO 指南，未發生CINV 的標準為：化療開始至化療結束后72 h 未發生嘔吐，也不需要解救治療，無惡心或伴輕度惡心[5]。

1.3 資料統計

分別統計人口學資料，病史資料，化療前檢查情況，化療情況等32 項資料，包括年齡、性別、體質量、體表面積、KPS 評分、營養情況、精神狀況、過敏史、胃腸道疾病史等。

1.4 性別對CINV 的影響

通過單因素Logistic 回歸，初步探討性別對CINV 的影響。采用多因素Logistic 回歸，對最終篩選出的危險因素進行矯正，以驗證性別對CINV 的影響。

1.5 變量篩選及多因素Logistic 回歸模型的建立

各變量進行共線性檢驗。男、女兩組分別對各因素進行單因素Logistic 回歸，單因素回歸結果以P＜0.2 為界限。將P＜0.2 的因素納入似然比法向后逐步回歸，逐步回歸進入閾值設定為0.05，去除閾值設定為0.1。將逐步回歸篩選出的因素納入多因素Logistic 回歸，構建回歸模型。

1.6 變量預處理及樣本量估計

對變量根據數據特征進行分類處理，對腫瘤類型中數量＜2%的進行合并或去除。Logistic 回歸模型通常要求陽性樣本數量是模型所納入變量數量的15 倍以上，本次研究變量經過篩選，最終僅少量變量納入模型，故樣本量可以滿足研究需要。

1.7 獨立危險因素重要性

將多因素Logistic 回歸得出的獨立危險因素納入多層感知神經網絡，對各危險因素的重要性進行預測。

1.8 軟件處理

使用Excel 2019 進行數據統計，計數資料以n（%）表示，計量資料以±s表示。使用SPSS 25.0 進行Logistic 回歸分析和神經網絡預測，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入病例基本資料

本次研究共納入871 例，其中男性448 例，女性423 例。單因素回歸結果顯示，性別對CINV有影響，女性更易發生CINV（52.01%vs36.38%，OR＝1.89，P＜0.001）。基本資料詳見表1。

表1 基本資料Tab 1 Basic information

續表1

2.2 變量篩選結果

體質量VIF＝8.9 和體表面積VIF＝10.67 存在嚴重共線性，化療藥物劑量是根據體表面積計算所得，因此保留體表面積，將體質量排除。根據單因素分析結果，男性組將體表面積、營養情況、胃腸道疾病史、高血壓史、高血脂史、手術史、腫瘤類型、確診時間、緊張焦慮情緒、電解質、化療前24 h 惡心嘔吐、首次化療、化療嘔吐史、化療方案致吐風險等級、單次化療時間、止痛藥應用共16 項納入逐步回歸。女性組將年齡、營養情況、精神狀況、過敏史、胃腸道疾病史、糖尿病史、手術史、腫瘤類型、白蛋白水平、緊張焦慮情緒、電解質、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風險等級、化療藥數量、單次化療時間、止痛藥應用共17 項納入逐步回歸。結果見表2。

表2 單因素分析及共線性檢驗Tab 2 Single factor analysis and collinearity test

2.3 多因素Logistic 回歸結果

逐步回歸篩選后，男性組將體表面積、胃腸道疾病史、高血壓史等11 項影響因素納入多因素Logistic 回歸。結果顯示男性患者中，在矯正了其他因素后，體表面積越大、存在胃腸道疾病史、存在手術史、電解質紊亂、化療前24 h 出現過惡心嘔吐、首次化療、存在化療嘔吐史的患者發生CINV的概率更高；且患者使用的化療方案致吐風險等級越高，CINV 發生的概率越大；同時應用阿片類止痛藥物的患者發生CINV 的概率更高。詳見表3。

表3 男性多因素Logistic 回歸結果Tab 3 Multivariate Logistic regression results for men

逐步回歸篩選后，女性組將營養情況、胃腸道疾病史、手術史等8 項影響因素納入多因素Logistic 回歸。結果顯示女性患者中，在矯正了其他因素后，存在胃腸道疾病史、存在手術史、電解質紊亂、在緊張焦慮情緒、化療前24 h 出現惡心嘔吐、存在化療嘔吐史的患者發生CINV 的概率更高；且患者使用的化療方案致吐風險等級越高，CINV 發生的概率越大。詳見表4。

表4 女性多因素Logistic 回歸結果Tab 4 Multivariate Logistic regression results for women

根據Logistic 回歸結果，男、女均有的獨立危險因素6 項，為胃腸道疾病史、手術史、電解質紊亂、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風險等級。男性特有的獨立危險因素3 項，為體表面積、首次化療、阿片類止痛藥應用。女性特有的獨立危險因素1 項，為化療前緊張焦慮情緒。詳見圖1。

圖1 不同性別獨立危險因素對比圖Fig 1 Independent risk factors for different genders

2.4 性別對于CINV 的影響

在矯正了體表面積、胃腸道疾病史、手術史、電解質、緊張焦慮情緒、化療前24 h 惡心嘔吐、首次化療、化療嘔吐史、化療方案致吐風險等級、止痛藥應用等10 項危險因素后，性別可影響CINV 的發生，女性患者相對于男性（男性作為對照組）更易發生CINV（OR＝1.68，95%CI：1.13 ～2.48，P＝0.010）。詳見表5。

表5 性別對CINV 的影響Tab 5 Effect of gender on CINV

2.5 危險因素的重要性

男性患者的獨立危險因素中，化療前24 h 惡心嘔吐（100.0%），體表面積（96.5%），化療方案致吐風險等級（96.3%）重要性較高。女性患者的獨立危險因素中，化療方案致吐風險等級（100.0%），化療前24 h 惡心嘔吐（78.3%），緊張焦慮情緒（58.8%）重要性較高。詳見表6。

表6 不同性別危險因素重要性Tab 6 Importance of risk factors for different genders

3 討論

3.1 研究設計

本文研究CINV 危險因素的性別差異，采用回顧性病例對照研究，收集某院近5年化療患者的病歷資料，將所有可能與CINV 相關的資料進行統計匯總，以CINV 的發生與否為終點，分為男性組和女性組，采用多因素Logistic 回歸來控制混雜因素的影響，將不同性別的危險因素進行對比分析，使用神經網絡預測各危險因素的重要性。結果表明不同性別患者CINV 的危險因素有所差異，胃腸道疾病史、手術史、電解質紊亂、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風險等級對于男女均為獨立危險因素，這與多個研究的結果一致[6-7]。某些因素只對特定性別有所影響，如體表面積大小、使用阿片類藥物、是否首次化療對男性CINV 的發生有影響，化療前的緊張焦慮情緒對女性CINV 的發生有影響。

本次研究采用多種方法控制偏倚，通過排除不完整病歷來排除因殘缺項而導致的數據偏倚。依據CSCO 指南選擇帕洛諾司瓊聯合地塞米松作為預防止吐方案，以排除因藥物不同而造成的偏倚。Logistic 回歸模型對于樣本量有一定的要求，通常要求陽性樣本量為納入因素的15 ～20 倍，為了優化模型，采用單因素分析、逐步回歸的方法對所統計的變量進行篩選。將單因素分析的P值閾值設定為0.2，以防止誤刪某些可能的影響因素。篩選后兩組分別納入8 項、11 項因素，樣本量可以滿足要求。

神經網絡是一種新的預測結果的方法，在預測性能上與Logistic 回歸相似[8]，神經網絡預測能以影響因素的重要性和標準化重要性（影響因素重要性指標值除以該因素最大值）來評價影響因素的貢獻度大小[9-10]。

3.2 結果分析

化療劑量通常根據患者的體表面積計算所得[11]，化療劑量與臨床療效和毒性之間存在關聯，但目前對于體表面積較大者是否應調整劑量尚有爭議。Schwartz 等[12]研究認為，使用紫杉醇治療婦科腫瘤體表面積＞2 m2時無須減量，接受全劑量不會出現過度的毒性。Lyman 等[13]研究認為體表面積較大的患者接受全劑量化療不會承受更大的毒性，接受低劑量化療會導致復發率和相關死亡率的增加。但Furlanetto 等[14]研究認為體表面積＞2 m2時根據實際體表面積接受足量化療的患者發生嚴重毒性反應的風險較高。本研究結果顯示，男性患者的體表面積是CINV 的獨立危險因素，體表面積越大發生CINV 概率越高。本次入選患者的化療劑量是根據體表面積計算所得，而在男性患者中體表面積＞2 m2的較女性更多，男性CINV 與體表面積相關性更強可能與此有關。

阿片類藥物的效果存在性別差異，對于女性具有更強的鎮痛作用[15]，相對于男性較小的劑量即可達到鎮痛效果。目前已證實阿片類藥物是引起術后惡心嘔吐的主要原因[16]，多項研究表明，帕洛諾司瓊用于預防術后惡心嘔吐時，高劑量效果優于低劑量[16-18]，帕洛諾司瓊的血藥濃度越大，對于阿片類藥物引起的惡心嘔吐的效果越好。而對于CINV 的預防均采用靜脈滴注0.25 mg 帕洛諾司瓊，男性較女性體質量大，因此在使用相同劑量的帕洛諾司瓊時體內藥物濃度低于女性，同時男性使用阿片類藥物的劑量大于女性，這可能是男性CINV 的發生與阿片類藥物相關性更強的原因。

化療前緊張焦慮情緒是一種心理因素，即對化療有一種畏懼心理，甚至想放棄治療。Di 等[19]研究發現婦科腫瘤中CINV 的發生與焦慮水平關系密切，焦慮狀態會增加CINV 的風險。Yap 等[20]研究顯示醫師可用焦慮程度作為CINV 的預測指標。腫瘤的確診會對患者的心理造成沖擊，男性患者高發肺癌和胃癌，確診時多見于中晚期，而女性多見于婦科腫瘤，確診時中晚期較少，有研究顯示，女性患者腫瘤的宣布確診與CINV 發作之間沒有關系[21]。因此腫瘤確診可能對男性造成的心理壓力更大。這可能導致男性首次化療時更為焦慮緊張，從而使男性首次化療的CINV 較高，矯正了首次化療的因素后，緊張焦慮對于CINV的影響無統計學意義。對于女性患者，化療前緊張焦慮情緒是CINV 發生的獨立危險因素。

3.3 不足與改進

本次研究存在一定的不足。在研究中，無法做到將所有與CINV 可能相關的因素全部納入分析，例如本次研究未統計女性患者孕吐史，原因是病歷中未記載。因未發現陽性樣本，暈動癥史也未納入分析。本次研究的變量以二分類為主，在資料統計歸類時，可能會出現因分組不夠細致而導致的信息缺失，這可能導致某些影響因素被忽視。緊張焦慮方面的數據源于病歷中醫師對于有焦慮傾向的患者進行的量表評分記錄，并非所有患者都進行了量表評分，這可能導致一定的偏倚。本次研究為回顧性病例對照研究，僅可說明影響因素與結果存在相關性，并不能證明其存在因果關系，仍需前瞻性試驗對結果進行驗證。

4 結論

性別對于CINV 的發生有一定的影響，不同性別患者的危險因素有所不同。體表面積更大、使用阿片類藥物、首次化療的男性更容易發生CINV；存在緊張焦慮情緒的女性更容易發生CINV。