槲皮素通過抑制TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信號通路發揮抗肝纖維化的作用

王紹展，王媛媛，顧妍秋，陳春，李勝男，王蓉，原永芳（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院藥劑科，上海 201999）

肝纖維化是各種慢性刺激或病因所致肝組織中細胞外基質（ECM）的過度增生和沉積，是一種可逆性的肝損傷修復反應，繼續發展可導致肝硬化甚至肝癌。大量研究表明，肝星狀細胞的活化是肝纖維化發生的中心環節[1-2]，在促纖維化因子作用下，激活的肝星狀細胞急劇增殖并分泌大量ECM，膠原纖維的合成和分解失衡，導致肝組織ECM 過度沉積。目前尚無美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的特效的抗肝纖維化的化學或生物藥物進入臨床應用。槲皮素是一種黃酮類化合物（結構式見圖1），廣泛存在于蔬菜、水果、茶等植物的花、葉、果實中，具有抗氧化、抗炎、免疫調節、抑制新生血管生成等作用[3]。研究證實槲皮素對多種實驗性肝纖維化模型具有很好的保護作用[4-7]，對其抗肝纖維化作用機制NF-κB/IκBα、Wnt 等信號傳導通路方面進行了有益的探討[4-8]，但仍然不夠全面。研究發現TGF-β介導的TGF-β/Smad 通路和非Smad依賴通路（如TGF-β/TAK1/JNK 信號傳導通路）在肝星狀細胞的活化、增殖以及膠原合成的過程中發揮了非常重要的調控作用[9-12]。為探討槲皮素抗纖維化的作用機制與TGF-β/TAK1/JNK 和TGF-β/Smad2 信號通路之間的關聯，本研究構建了二甲基亞硝胺（DMN）誘導大鼠肝纖維化模型和TGF-β誘導HSC-T6 細胞活化模型，從體內和體外兩個方面，著重考察槲皮素對TGF-β/TAK1/JNK 和TGF-β/Smad2 信號通路的影響。

圖1 槲皮素的結構式Fig 1 Chemical structure of quercetin

1 材料

槲皮素（CAS：117-39-5，上海詩丹德生物技術有限公……