探討延緩血管老化、延長(zhǎng)健康預(yù)期壽命的可行性策略

王菲菲，苗文勝

（中國(guó)老齡科學(xué)研究中心，北京 100088）

人口老齡化是社會(huì)主體構(gòu)成的結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)變（黨俊武，2017）。“十四五”時(shí)期，我國(guó)社會(huì)將邁入中度老齡化階段，60周歲及以上人口可能突破3億人；與此同時(shí)，第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)表明，2020年，我國(guó)育齡婦女總和生育率為1.3，低于總和生育率警戒線1.5，與人口自然更替率2.1相比尚有較大距離，表明我國(guó)正進(jìn)入高齡少子化階段（陳燕，2022）。應(yīng)對(duì)人類(lèi)歷史上最大規(guī)模的人口老齡化挑戰(zhàn)，需要人們不斷從現(xiàn)代研究理論和傳統(tǒng)文化理念中汲取經(jīng)驗(yàn)。世界衛(wèi)生組織指出：健康是人們享受生命最重要的前提，特別是當(dāng)他們衰老的時(shí)候更是如此。預(yù)計(jì)到2030 年，我國(guó)人口的健康預(yù)期壽命為70.9 歲，比發(fā)達(dá)國(guó)家少約10.0 歲（李成福等，2018）。這意味著，在同等老齡化水平下，人口老齡化對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和醫(yī)療體系帶來(lái)的影響更大，我國(guó)社會(huì)所承擔(dān)的實(shí)際撫養(yǎng)壓力更大。減少與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生頻率，延長(zhǎng)人們的健康預(yù)期壽命，實(shí)施積極應(yīng)對(duì)人口老齡化國(guó)家戰(zhàn)略，已成為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。

衰老是指機(jī)體隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的組織結(jié)構(gòu)、生理功能和心理行為上的退行性病變的過(guò)程。衰老的速度與基因和環(huán)境密切相關(guān)，受到性別、種族、文化以及身體素質(zhì)等多種因素影響。機(jī)體的自然衰老機(jī)制目前尚不清楚。血管老化是生命體衰老的上游控制因子的假說(shuō)得到了學(xué)界的廣泛研究。血管是血液流過(guò)的一系列管道，除角膜、毛發(fā)、指（趾）甲、牙齒及上皮等地方外，血管遍布全身。它將氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送到每個(gè)細(xì)胞，同時(shí)為內(nèi)皮細(xì)胞提供旁分泌因子，發(fā)揮了維持組織器官穩(wěn)態(tài)的重要作用。按構(gòu)造功能不同，血管可分為動(dòng)脈血管、靜脈血管和毛細(xì)血管三種。其中，毛細(xì)血管（微細(xì)血管）連接動(dòng)脈與靜脈，是血液與組織間物質(zhì)交換的主要場(chǎng)所，它的老化被認(rèn)為是小血管老化的標(biāo)志。

隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體不能維持足夠的微細(xì)血管密度，從而加速了器官的衰老。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）等細(xì)胞活性因子是微細(xì)血管密度的重要調(diào)控因子（Haigis et al.，2010；Grunewald et al.，2021）。機(jī)體通過(guò)監(jiān)測(cè)血管的缺氧程度來(lái)激活細(xì)胞因子，為器官持續(xù)不斷地補(bǔ)充所需的血管。細(xì)胞因子的數(shù)量和活性隨著年齡的增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，預(yù)示著機(jī)體逐漸進(jìn)入衰老階段。

本文通過(guò)綜述國(guó)內(nèi)外血管老化的新近研究進(jìn)展，分析了導(dǎo)致血管老化的可能原因及其應(yīng)對(duì)策略，并結(jié)合我國(guó)人群特點(diǎn)，探究延長(zhǎng)健康壽命和生命周期的可行策略。

一、血管老化的可能原因

古語(yǔ)云：人的年齡和他的動(dòng)脈同歲（A man is as old as his arteries）。可見(jiàn)血管健康在延緩衰老和延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮著重要作用。血管的老化并不僅限于動(dòng)脈血管，毛細(xì)血管同樣也會(huì)老化。其表現(xiàn)為，血管數(shù)量的減少、血管壁的增厚，以及細(xì)胞與血管間的物質(zhì)交換受阻。機(jī)體各個(gè)器官和組織的功能非常依賴(lài)于毛細(xì)血管系統(tǒng)的正常物質(zhì)交換。阿爾茨海默病、骨質(zhì)疏松癥、肌肉減少癥和肝功能減退等與年齡相關(guān)的疾病，都與毛細(xì)血管的數(shù)量、血流量和紅細(xì)胞的產(chǎn)生速度有關(guān)。這也可能是機(jī)體隨著年齡增長(zhǎng)逐漸衰老的主要原因之一。

（一）血管老化的端粒假說(shuō)

端粒假說(shuō)是解釋血管細(xì)胞衰老最常見(jiàn)的假說(shuō)之一。端粒是由非核糖體DNA（TTAGGG重復(fù)片段）和各種端粒結(jié)合蛋白組成的染色質(zhì)復(fù)合物，它位于染色體的末端，通過(guò)保護(hù)這一區(qū)域不被降解和重組可保持基因組的穩(wěn)定。端粒隨著每次細(xì)胞分裂而變短，這可能是端粒因DNA 聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制染色體的結(jié)果。逐漸縮短的端粒最終會(huì)引發(fā)細(xì)胞衰老，使得細(xì)胞的增殖能力減弱并最終死亡（Fuster et al.，2006）。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，可以通過(guò)將自身RNA作為模板來(lái)定向擴(kuò)增DNA片段。將端粒酶引入人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞，可以抑制端粒隨細(xì)胞分裂而縮短，并保護(hù)細(xì)胞免受機(jī)體衰老的影響，這表明端粒可能在延緩血管細(xì)胞衰老方面發(fā)揮著重要的作用（Minamino et al.，2001）。

（二）血管老化的自由基假說(shuō)

人類(lèi)依靠呼吸作用，吸入氧氣“燃燒燃料”（消耗食物），從而產(chǎn)生能量，同時(shí)生成副產(chǎn)品——以高能氧氣分子形式存在的自由基（ROS）。自由基在體內(nèi)參與多項(xiàng)代謝活動(dòng)，調(diào)節(jié)人體正常的新陳代謝。但是當(dāng)它的濃度過(guò)高時(shí)，會(huì)對(duì)人體器官和細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成傷害（氧化應(yīng)激）。自由基和衰老的關(guān)系由Harman 于1956 年提出。他認(rèn)為，很少有人能活到他們潛在的最大壽命，人們往往提早死于各種疾病，其中很大一部分疾病是自由基引發(fā)的（Harman，1956）。該假說(shuō)后來(lái)擴(kuò)展為線粒體衰老理論：線粒體產(chǎn)生的ROS 隨著年齡的增長(zhǎng)穩(wěn)定積累，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞和組織損傷，最終影響壽命（Harman，1972）。此外，ROS誘導(dǎo)的大分子氧化損傷，特別是在線粒體內(nèi)（如線粒體DNA和電子傳輸鏈）的大分子氧化損傷，可導(dǎo)致額外的線粒體功能障礙和ROS 濃度進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和肌少癥的發(fā)生（Fulle et al.，2004）。大量研究表明，與衰老相關(guān)的很多健康問(wèn)題，如皺紋、糖尿病、心臟病和阿爾茨海默病等，都與體內(nèi)ROS濃度失衡有關(guān)。

（三）細(xì)胞因子水平的變化與血管老化

1. 游離的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)不足

隨著年齡的增長(zhǎng)，血管細(xì)胞因子調(diào)控能力下降，血液中沒(méi)有足夠的細(xì)胞因子來(lái)對(duì)抗大量產(chǎn)生的自由基，這是衰老的誘因之一。VEGF 是生理和病理血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。在老年人群中，它的基礎(chǔ)水平和組織損傷時(shí)的表達(dá)水平較年輕個(gè)體都會(huì)減少。這可能是由缺氧誘導(dǎo)因子-1α（VEGF 的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子）的激活減少所導(dǎo)致的（Ahluwalia et al.，2010）。此外，血小板生長(zhǎng)因子的表達(dá)在老年大鼠的心臟內(nèi)皮細(xì)胞中受到抑制（Xaymardan et al.，2004），而衰老的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的反應(yīng)由于FGF受體的酪氨酸磷酸化受損而減弱（Garfinkel et al.，1996）。所有這些變化都可能導(dǎo)致老年人血管修復(fù)功能受損。

內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）從骨髓中招募到缺血部位的細(xì)胞，通過(guò)分化為內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管新生（Asahara et al.，1999）。目前，EPCs 作為細(xì)胞移植療法被用于治療性血管生成。然而，從老年人身上獲得的EPCs 在培養(yǎng)過(guò)程中顯示出存活率低、遷移和增殖能力弱的特點(diǎn)，這表明細(xì)胞衰老導(dǎo)致了細(xì)胞功能損傷（Heiss et al., 2005）。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠的VEGF數(shù)量并沒(méi)有顯著降低，但是VEGF受體mRNA剪切方式發(fā)生了變化，導(dǎo)致血液中可溶性VEGF受體R1數(shù)量增加，捕獲了更多游離的VEGF，從而降低了血液中游離的VEGF 濃度。人為增加轉(zhuǎn)基因的VEGF，或者采用腺病毒技術(shù)導(dǎo)入VEGF，都可以增加血液中游離的VEGF 數(shù)量，從而維持機(jī)體更為年輕的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)表明，導(dǎo)入VEGF基因處理后的衰老小鼠體內(nèi)，與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙、代謝靈活性受損、內(nèi)皮細(xì)胞衰老和炎癥反應(yīng)等都得到了緩解（Grunewald et al.，2021）。

2. 蛋白去乙酰基酶（SIRT1）濃度降低

SIRT1是Sirtuin蛋白家族的一員，是一類(lèi)NAD +依賴(lài)性去乙酰基酶，參與了多種細(xì)胞和機(jī)體過(guò)程（包括新陳代謝、免疫應(yīng)答和衰老）的調(diào)節(jié)，特別是參與了與肥胖有關(guān)的調(diào)節(jié)（Haigis et al.，2010）。在細(xì)胞衰老過(guò)程中，SIRT1的蛋白水平降低，但其相應(yīng)的mRNA水平并未降低。研究表明，機(jī)體通過(guò)自噬-溶酶體途徑，導(dǎo)致多種組織SIRT1 的蛋白水平下降，這些器官包括小鼠的脾臟、胸腺、造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，以及人類(lèi)的CD8+CD28-T細(xì)胞。恢復(fù)SIRT1蛋白水平，可能是延緩免疫系統(tǒng)老化進(jìn)程的關(guān)鍵手段之一（Xu et al.，2020）。

3. 一氧化氮（NO）的產(chǎn)生/反應(yīng)減少

NO是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的參與體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的氣體信號(hào)分子，在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)都發(fā)揮著重要的作用。在老年人的血管細(xì)胞或衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中，NO 信號(hào)量減少。隨著年齡的增長(zhǎng)，NO 的生物利用率降低，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管生成能力減弱（Papapetropoulos et al.，1997）。

二、血管老化的進(jìn)程和應(yīng)對(duì)策略

血管老化可能是人體衰老的“總開(kāi)關(guān)”。Grunewald 等（2021）指出，在VEGF 的調(diào)控下，人體新陳代謝率的改變、脂肪堆積和分布的變化、骨骼流失和肌肉減少、慢性炎癥刺激和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，都是衰老的誘因。人體自然衰老是各器官協(xié)同發(fā)生的，人們可以通過(guò)利用現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)，評(píng)估、預(yù)測(cè)、干預(yù)機(jī)體衰老狀態(tài)：通過(guò)監(jiān)測(cè)心、腦、腎等主要臟器功能性生物學(xué)標(biāo)志的變化，推測(cè)機(jī)體衰老的階段；通過(guò)分析體內(nèi)分子調(diào)控通路和代謝網(wǎng)絡(luò)，建立機(jī)體生物學(xué)評(píng)價(jià)體系，評(píng)估重要器官、系統(tǒng)及機(jī)體的衰老狀態(tài)；通過(guò)調(diào)節(jié)遺傳背景、生活環(huán)境、生活方式及飲食習(xí)慣，可以延緩個(gè)體的衰老進(jìn)程。如圖1所示，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體的脂肪含量和分布情況發(fā)生變化，肝臟功能減退，骨骼和肌肉減少，慢性炎癥反應(yīng)增加，新陳代謝水平改變，罹患癌癥的概率增大。下文擬圍繞與衰老相關(guān)的器官和組織改變，探討它們與血管老化之間的相互關(guān)系和可能的延緩衰老的策略。

圖1 VEGF水平和器官狀態(tài)改變與血管衰老和健康周期的關(guān)系（Grunewald et al.，2021）

（一）脂肪含量和分布的變化與血管老化的關(guān)系

隨著年齡的增長(zhǎng)，身體脂肪逐漸堆積，特別是腹部、骨骼、心肌、肝臟和骨髓的脂肪堆積，被認(rèn)為是加速衰老的原因之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段可以通過(guò)核磁共振成像技術(shù)、臨床CT和X射線衍射技術(shù)，分析人體整體或者局部脂肪分布的改變。科研人員通過(guò)分析人體脂肪的總量和局部脂肪的分布情況，評(píng)估患者可能的患病或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

個(gè)體在30 歲以后，體內(nèi)的脂肪含量和分布情況會(huì)逐漸發(fā)生變化。內(nèi)臟脂肪的堆積被認(rèn)為是血管老化的誘因之一。內(nèi)臟脂肪是一個(gè)高度活躍的“內(nèi)分泌器官”，其所分泌的諸多信號(hào)分子對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸及機(jī)體的生殖功能發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，內(nèi)臟脂肪的增加，與多種由衰老引起的疾病呈正相關(guān)（Papapetropoulos et al.，1997）。

表1統(tǒng)計(jì)了不同地域健康人群的體重高峰期和脂肪高峰期。受文章發(fā)行年代、樣本數(shù)和年齡段的差異，數(shù)據(jù)分布存在一定差異。其中：亞洲人的體重高峰期，男性一般在30～65歲，女性一般在35～59歲；亞洲人的脂肪高峰期，男性一般在30～65歲，女性一般在35～69歲。通過(guò)對(duì)比可知，亞洲人的脂肪峰值出現(xiàn)時(shí)間較白種人提前10～20年。這可能是我國(guó)人口健康預(yù)期壽命較發(fā)達(dá)國(guó)家短的原因之一。

表1 與年齡相關(guān)的體重和肥胖統(tǒng)計(jì)

在50 歲以后，人體的內(nèi)臟脂肪率顯著上升，脂肪分布狀態(tài)較年輕時(shí)期出現(xiàn)明顯改變。由于內(nèi)臟脂肪堆積造成的腹型肥胖引起的高血壓、高血糖、血脂紊亂的發(fā)生率明顯升高。田志強(qiáng)（2006）對(duì)內(nèi)分泌科的551名高血壓住院患者的內(nèi)臟脂肪分布與代謝綜合征、心血管受損的關(guān)系進(jìn)行了研究。其結(jié)果表明：患者腹部脂肪堆積與血脂、血壓、腰圍有顯著相關(guān)性，而與血糖水平無(wú)顯著相關(guān)性；隨著內(nèi)臟脂肪面積增加，先是出現(xiàn)各種代謝紊亂，而后出現(xiàn)微血管、外周血管及心臟結(jié)構(gòu)改變，最終出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變；內(nèi)臟脂肪可作為預(yù)測(cè)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)信號(hào)，其分布情況對(duì)代謝和心血管系統(tǒng)的影響以男性更為顯著。

很多藥物被應(yīng)用于減少內(nèi)臟脂肪，如蘋(píng)果多酚、地特胰島素、利拉魯肽等。張曉丹 等（2017）的研究表明：有氧健身操通過(guò)發(fā)揮脂肪的動(dòng)員及分解等疊加效應(yīng)，可減少中心性肥胖女性老年人的腹部脂肪堆積；其他有氧運(yùn)動(dòng)如騎自行車(chē)、慢跑、游泳、健步走等，都是很好的減少內(nèi)臟脂肪的方法。美國(guó)《梅奧診所學(xué)報(bào)》的研究顯示，運(yùn)動(dòng)和藥物兩種方法都能減少內(nèi)臟脂肪，但在減去相同體重的情況下，相比藥物，運(yùn)動(dòng)減去的內(nèi)臟脂肪更多（王梓薇,2020）。

（二）氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與血管老化的關(guān)系

人體具有神奇的自我修復(fù)能力，健康機(jī)體可以通過(guò)器官的不斷更新，修復(fù)包括氧化損傷在內(nèi)的各種外界損傷。衰老使機(jī)體的自我修復(fù)能力減弱，自由基不斷積累，造成了慢性炎癥的出現(xiàn)。氧化應(yīng)激的產(chǎn)生既有內(nèi)因又有外因：內(nèi)因包括慢性或急性感染、先天調(diào)控機(jī)能低下等；外因包括環(huán)境污染、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、藥物使用（如使用麻醉劑等），以及長(zhǎng)期暴露在日光或輻射之下。上文介紹的脂肪組織堆積、體重超標(biāo)也會(huì)激活體內(nèi)炎癥因子，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。由此可見(jiàn)，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是緊密聯(lián)系的。慢性炎癥衰老學(xué)說(shuō)認(rèn)為，長(zhǎng)期處于慢性低濃度應(yīng)激炎癥反應(yīng)的環(huán)境中，容易導(dǎo)致細(xì)胞的衰老。

促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素之一，并且可以通過(guò)炎癥反應(yīng)誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)損傷和功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用。據(jù)報(bào)道：中成藥制劑心腦通膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1 / FoxO-1 / p53 / p21通路，作為抗TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮衰老的治療藥物，發(fā)揮延緩動(dòng)脈粥樣硬化的功效；此外，抗氧化劑白藜蘆醇和二甲雙胍通過(guò)影響SIRT1/p300/p53/p21 信號(hào)通路，可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的“血糖記憶”現(xiàn)象（郭倩云, 2018）。除了上述藥物治療以外，健康的生活方式、多食用蔬菜水果等，都可以降低身體的氧化應(yīng)激水平，從而延緩衰老。

（三） 肝臟與血管老化的關(guān)系

肝臟是脊椎動(dòng)物身體內(nèi)以代謝功能為主的器官，扮演著去氧化、儲(chǔ)存肝糖、促進(jìn)分泌性蛋白質(zhì)的合成等多種角色。在中醫(yī)理論中，肝主藏血，即肝具有貯藏血液和調(diào)節(jié)血量這兩方面的作用。中醫(yī)“藏象”之肝既包括解剖實(shí)體結(jié)構(gòu)的肝臟，也包括主疏泄、主藏血、主筋藏魂、開(kāi)竅于目的功能系統(tǒng)。人體進(jìn)入老年期之前，常常出現(xiàn)兩目干澀、視物模糊、指甲無(wú)光、行動(dòng)不靈活，這些都被認(rèn)為與人體的肝氣不足有關(guān)（楊亞平，1986）。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，慢性肝損傷是一種由多種損傷因素如病毒感染、長(zhǎng)期飲酒、藥物毒性、遺傳性物質(zhì)代謝障礙所引起的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞與再生的復(fù)雜病理過(guò)程，而這些病理變化往往通過(guò)不同的機(jī)制促進(jìn)了肝病的發(fā)展，并成為肝癌的主要誘因之一。研究表明，肝臟在慢性損傷的情況下不能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，細(xì)胞因此進(jìn)入無(wú)限增殖的狀態(tài)，其表現(xiàn)為衰老障礙并容易誘發(fā)肝癌。王超（2018）通過(guò)Fah-/-小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞的急性損傷，可以激活與衰老相關(guān)的免疫監(jiān)控，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖活化，活化的免疫細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，清除具有癌化傾向的衰老細(xì)胞，可以抑制肝癌的發(fā)生。

（四） 腫瘤與血管老化的關(guān)系

上文提到的細(xì)胞衰老，是指隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞在執(zhí)行生命活動(dòng)的過(guò)程中其增殖與分化能力、生理功能逐漸衰退的變化過(guò)程。衰老障礙是指細(xì)胞不可逆地脫離了細(xì)胞周期，獲得了無(wú)限增殖的能力，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的紊亂。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療，都與細(xì)胞狀態(tài)有著密切的關(guān)系。細(xì)胞的系統(tǒng)性衰老、凋亡和自殺，都是細(xì)胞通過(guò)自身調(diào)控機(jī)制抑制腫瘤形成的重要途徑。隨著衰老進(jìn)程的發(fā)展，人體結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生變化，脂肪的堆積和分布、自身或環(huán)境因素導(dǎo)致的慢性炎癥的產(chǎn)生，都使得細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)不斷升高。

可以說(shuō)，腫瘤是一種衰老的疾病。在整個(gè)生命過(guò)程中，體細(xì)胞不斷發(fā)生突變，細(xì)胞的每一次突變都會(huì)在該細(xì)胞的基因組中留下印記。Alexandrov等（2015）通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)正常細(xì)胞中發(fā)生著時(shí)鐘樣的基因突變過(guò)程。大部分突變對(duì)機(jī)體影響甚微，然而有些突變卻能改變細(xì)胞的功能。早期體細(xì)胞突變可能引起發(fā)育異常，而后期的累積突變可能導(dǎo)致腫瘤或衰老。基因組測(cè)序已經(jīng)揭示了基因突變驅(qū)動(dòng)腫瘤和衰老的過(guò)程，他們具有相似的發(fā)生機(jī)制，提示腫瘤可能是衰老的自然結(jié)果。腫瘤細(xì)胞具有充足的生長(zhǎng)信號(hào)和無(wú)限的增殖能力，可能是細(xì)胞對(duì)抗衰老的方式。通過(guò)線粒體置換、基因組編輯、端粒保護(hù)和免疫編輯，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老或抵抗機(jī)體衰老，從而突破人類(lèi)壽命的自然極限（王超，2018）。

盡管癌癥的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，但與年輕患者相比，老年人的癌癥進(jìn)展一般較為緩慢。除了腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的能力減弱之外，老年患者血管生成障礙被認(rèn)為是減緩腫瘤生長(zhǎng)的重要原因之一。在老年小鼠中，惡性腫瘤的侵襲隨著腫瘤血管數(shù)量的減少而被抑制（Pili et al.，1994）。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌患者的腫瘤微血管數(shù)量較年輕個(gè)體明顯減少，這被視為一種抑制腫瘤生存的自然調(diào)控機(jī)制。

（五） 骨骼疏松和肌肉減少與血管老化的關(guān)系

肌肉與骨骼，二者在解剖上緊密相鄰，在運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼的支撐與杠桿作用和肌肉收縮的牽拉作用，是保證動(dòng)作順利完成的必要條件。骨骼與肌肉在代謝和分子調(diào)節(jié)等方面關(guān)系緊密，并且在人體衰老過(guò)程中具有一致性（鄭明軒 等，2019）。

骨骼肌微血管功能的損傷在各種心臟代謝疾病患者中經(jīng)常被報(bào)道，而年齡增長(zhǎng)是其中的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。關(guān)于衰老導(dǎo)致骨骼肌出現(xiàn)微血管功能障礙的機(jī)理，目前學(xué)界尚不清楚。在20至80歲之間，人類(lèi)的骨骼肌質(zhì)量大約損失了20%～30%。這種與年齡有關(guān)的肌肉質(zhì)量損失，被描述為老年性肌肉減少，是復(fù)雜的多種因素作用的結(jié)果，通常與罹患骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。肌肉老化的后果是生理功能的衰退和肌肉力量的喪失，通常與身體活動(dòng)減少有關(guān)。因此，跌倒和隨后的嚴(yán)重?fù)p傷在老年人中普遍發(fā)生。可以將肌肉老化的原因分為內(nèi)在因素（涉及分子和細(xì)胞水平變化的因素）、外在或環(huán)境因素（Carmeli et al.，2002）。隨著我國(guó)人口平均壽命延長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥患者逐年增加，加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)：2015年，全國(guó)40歲及以上人口中，約有1.1億人罹患骨質(zhì)疏松癥；60 歲以上女性和男性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率分別高達(dá)46.4% 和20.0%（鄭明軒 等，2019）。

高血壓、骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化是老齡社會(huì)中人們?nèi)菀最净嫉闹饕膊。鼈兛赡芫哂邢嗤倪z傳和環(huán)境背景。導(dǎo)致高血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)參與了骨代謝。血管緊張素II 已被證明通過(guò)RANKL 在成骨細(xì)胞中的上調(diào)而加速個(gè)體罹患骨質(zhì)疏松癥。RANKL 又通過(guò)調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和MGP的表達(dá)以及骨相關(guān)蛋白促進(jìn)血管鈣化。血管緊張素I型受體阻斷劑（ARBs）可以通過(guò)對(duì)血管平滑肌的松弛作用而降低血壓，同時(shí)改善骨質(zhì)疏松癥狀和血管鈣化癥狀。開(kāi)發(fā)這種具有多效作用的藥物，可使患有高血壓的絕經(jīng)后婦女受益（Shimizu et al.，2014）。

在細(xì)胞層面上，線粒體的功能和代謝能力受損，是導(dǎo)致包括人類(lèi)在內(nèi)的一些物種肌肉含量下降的原因。線粒體依賴(lài)于細(xì)胞核和線粒體基因組的協(xié)同表達(dá)，發(fā)揮其生物學(xué)功能，對(duì)于維持細(xì)胞器的穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用；而線粒體生物學(xué)功能的失調(diào)，可導(dǎo)致各種肌肉萎縮癥狀的出現(xiàn)（Chinnery et al.，1998）。最突出的與年齡相關(guān)的線粒體功能改變，包括線粒體體積和密度、ATP生成能力和蛋白質(zhì)合成能力下降，這些變化與骨骼肌功能、有氧能力和行走速度密切相關(guān)（Petersen et al.，2003）。據(jù)報(bào)道，人體在50歲以后血漿中線粒體DNA的濃度升高，這種變化與循環(huán)炎癥細(xì)胞因子濃度水平呈正相關(guān)，表明線粒體DNA參與了老年慢性低度炎癥反應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái)，慢性低度炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致肌肉減少的重要因素之一（Chung et al.，2006）。事實(shí)上，與年輕人相比，老年人的循環(huán)炎癥細(xì)胞因子，包括TNF-α和白細(xì)胞介素6（IL-6）的水平增加，這些變化與肌肉的質(zhì)量和力量下降以及虛弱程度高度相關(guān)（Pedersen et al., 2010）。類(lèi)似的促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的升高，也被記錄在老年人的骨骼肌中（Léger et al.，2008）。

《注解傷寒論》記載：“脾合榮氣，榮養(yǎng)骨髓，實(shí)肌肉，濡筋絡(luò)。”（葉磊 等，2017）鄭明軒 等（2019）指出：“脾主運(yùn)化、主升清，腎精虧虛之際，脾胃運(yùn)化之功盛，輸布水谷，內(nèi)達(dá)臟腑，外達(dá)皮毛，滋骨髓而養(yǎng)肌肉，使骨健肌滿，可補(bǔ)先天之不足。”可見(jiàn)補(bǔ)腎健脾是改善肌肉質(zhì)量、增加骨量和骨強(qiáng)度，進(jìn)而預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥的重要方法。

三、血管老化的預(yù)防方案

人體是一個(gè)完整的系統(tǒng)，遺傳或環(huán)境的改變會(huì)引起各個(gè)器官的協(xié)同改變。在關(guān)于預(yù)防血管老化的研究中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)采用的研究方法存在差異，但其目的都是通過(guò)平衡個(gè)體代謝，幫助人體維持更為年輕和健康的狀態(tài)。下文擬從分子治療、適老運(yùn)動(dòng)、環(huán)境因素和中醫(yī)養(yǎng)生等四個(gè)方面，介紹延緩血管老化、延長(zhǎng)健康周期的可行性策略。

（一）分子治療策略在延緩血管老化中的應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過(guò)對(duì)衰老機(jī)制的研究，擬定出一系列延緩血管老化的方案。動(dòng)脈硬化引起的缺血性疾病，如閉塞性動(dòng)脈硬化和缺血性心臟病，是人體衰老的常發(fā)疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率和死亡率急劇上升。老年患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊往往更大，有明顯的狹窄以及更多的鈣化病變（Tesauro et al.，2017）。缺血會(huì)迅速觸發(fā)血管生成，但這種反應(yīng)在老年人身上會(huì)減弱。雖然血管重建是目前治療缺血最有效的方法之一，但由于技術(shù)原因或作用不明確，許多病人（特別是老年病人）不適合這種治療方法。傷口愈合速度會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減緩，這種變化與血管生成因子（VEGF或FGF）的水平降低有關(guān)。

臨床前研究和小規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，基因治療、輸送血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子蛋白，以及采用EPCs和骨髓或外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞治療，對(duì)于緩解缺血有一定的療效。這些血管重塑策略，被統(tǒng)稱(chēng)為治療性血管生成（Said et al.，2012）。

不幸的是，治療性血管生成的治療方法并不總是有效的。在嚴(yán)重肢體缺血的病人中，近一半的治療者沒(méi)有達(dá)到充分改善缺血癥狀的目的。其中的關(guān)鍵原因可能是對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)減弱以及細(xì)胞衰老導(dǎo)致移植細(xì)胞的活力或功能下降。克服這些問(wèn)題的潛在策略之一，是修改與衰老相關(guān)的分子。有報(bào)道稱(chēng)，將人類(lèi)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）基因轉(zhuǎn)入EPCs，可以改善后肢缺血的小鼠模型中的新生血管（Murasawa et al.，2002）。這種明確的抗衰老策略，可作為治療性血管生成的模型。

細(xì)胞衰老和血管生成能力下降，都是人體抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，而引入TERT基因等策略被認(rèn)為增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（Murasawa et al.，2002）。治療性血管生成或抗衰老療法對(duì)于老年人而言是一把雙刃劍。選擇局部給藥的治療方法并減少其副作用，可能是一種較好的選擇。此外，各種已知的具有心臟保護(hù)作用的藥物，如他汀類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、阿司匹林和雌激素，也被報(bào)道可以增加端粒酶的活性，目前未發(fā)現(xiàn)它們有增加罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，選擇適當(dāng)?shù)乃ダ舷嚓P(guān)因子為目標(biāo)，可能允許開(kāi)發(fā)安全和有效的抗衰老療法。

（二）運(yùn)動(dòng)在延緩血管老化中的作用

眾所周知，運(yùn)動(dòng)可以發(fā)揮抗炎作用，從而引致局部和全身的適應(yīng)性。這一點(diǎn)在老年人的訓(xùn)練中是可以監(jiān)測(cè)到的。在12周的慢性運(yùn)動(dòng)后，監(jiān)測(cè)到肥胖的老年人或身體虛弱患者骨骼肌中的炎癥相關(guān)因子TLR4 的表達(dá)以及IL-6 和TNF-1α的mRNA 水平明顯降低（Lambert et al.，2008）。在LPS刺激后，從（年輕和年老的）活躍的人體獲得的全血培養(yǎng)物中檢出類(lèi)似的TLR4信號(hào)減弱（Mcfarlin et al.，2006）。肌肉中較高的TLR4信號(hào)水平與老年人肌肉體積和力量的減少有關(guān)；然而，終身運(yùn)動(dòng)（過(guò)去30年定期運(yùn)動(dòng)）者血液中LC3-II和Atg7蛋白的含量較一般老年人高，其肌肉超微結(jié)構(gòu)、肌肉質(zhì)量和力量也明顯優(yōu)于同齡人（Zampieri et al.，2015）。可見(jiàn)，適量運(yùn)動(dòng)對(duì)于維持骨骼和肌肉能力有很大益處（見(jiàn)圖2）。研究表明，增加體育活動(dòng)還能維持機(jī)體一氧化氮（NO）的生物利用率，減弱年齡增長(zhǎng)對(duì)血管功能發(fā)揮的有害影響。

圖2 體育運(yùn)動(dòng)延緩線粒體功能障礙引致衰老的示意圖（Joseph et al., 2016）

（三）環(huán)境對(duì)血管老化的影響

除了遺傳因素以外，環(huán)境因素也是人體衰老的重要誘因之一，環(huán)境污染被認(rèn)為是人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。研究人員對(duì)170名1～104歲受試者器官的無(wú)機(jī)汞含量進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，汞在腦、腎、甲狀腺、垂體前葉、腎上腺髓質(zhì)和胰腺細(xì)胞中常見(jiàn)。這些器官中汞的含量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。在80歲以上人群中，無(wú)機(jī)汞含量有所下降。這可能是該年齡段人群死亡率趨于平緩和癌癥發(fā)病率降低的原因。該項(xiàng)研究認(rèn)為，體內(nèi)汞蓄積會(huì)破壞自身免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，從而加速人體衰老，并且這種毒性具有較強(qiáng)的遺傳性（Roger，2021）。因此，減少大氣汞污染是延長(zhǎng)人體健康周期、延長(zhǎng)壽命的可能方式。人類(lèi)與自然息息相關(guān)，清新的空氣、干凈的水源、健康的食物、規(guī)律的作息，都能有效保持健康、延緩衰老。

（四）中醫(yī)傳統(tǒng)養(yǎng)生抗衰老的理論

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在數(shù)千年中總結(jié)出了一套完整的養(yǎng)生長(zhǎng)壽的理論。

首先，中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“天人合一”，認(rèn)為人與自然是一個(gè)完整的統(tǒng)一整體，在通過(guò)養(yǎng)生延緩衰老的過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)人與環(huán)境和諧統(tǒng)一。《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》卷一《四氣調(diào)神大論篇》中就有：“陰陽(yáng)四時(shí)者，萬(wàn)物之始終也，死生之本也。逆之則災(zāi)害生，從之則苛病不起，是謂得道。”“春三月，此謂發(fā)陳，天地俱生，萬(wàn)物以榮。夜臥早起，廣步于庭，被發(fā)緩形，以使志生，生而勿殺，予而勿奪，賞而勿罰。此春氣之應(yīng)，養(yǎng)生之道也。逆之則傷肝，……。夏三月，此謂蕃秀，天氣之交，萬(wàn)物華實(shí)。夜臥早起，無(wú)厭于日，使志無(wú)怒，使華英成秀，使氣得泄，若所愛(ài)在外。此夏氣之應(yīng)，養(yǎng)長(zhǎng)之道也。逆之則傷心，……。秋三月，此謂容平，天氣以急，地氣以明。早臥早起，與雞俱興，使志安寧，……使肺氣清。此秋氣之應(yīng)，養(yǎng)收之道也。逆之則傷肺，……。冬三月，此謂閉藏，水冰地坼，無(wú)擾乎陽(yáng)。早臥晚起，必待日光，使志若伏若匿，……，去寒就溫，無(wú)泄皮膚，使氣亟奪。此冬氣之應(yīng)，養(yǎng)藏之道也。逆之則傷腎，……”（周鴻飛 等，2017）。可見(jiàn)，人體的活動(dòng)應(yīng)當(dāng)與自然節(jié)律相適應(yīng)，運(yùn)動(dòng)和養(yǎng)生都要與自身和環(huán)境相協(xié)調(diào)，從而使身體各器官處于更好的狀態(tài)，達(dá)到延緩衰老的目的。

其次，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，預(yù)防疾病的發(fā)生比治病更為重要。《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》卷一《四氣調(diào)神大論篇》中記載：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎？”（周鴻飛 等，2017）

最后，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外感六淫、內(nèi)傷七情是疾病發(fā)生的主要原因。在臨床中，需要把調(diào)暢情志、怡情養(yǎng)性作為一種治療方法。重視對(duì)精神的調(diào)養(yǎng)是中醫(yī)養(yǎng)生理論的重要指導(dǎo)原則。《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》卷一《上古天真論篇》指出：“內(nèi)無(wú)思想之患，以恬愉為務(wù)，以自得為功，形體不敝，精神不散，亦可以百數(shù)。”（周鴻飛 等，2017）

總結(jié)

我國(guó)已步入老齡社會(huì)，面臨著前所未有的人口老齡化挑戰(zhàn)。本文以血管老化為切入點(diǎn)，通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究成果的綜述，剖析了人類(lèi)衰老的自然進(jìn)程和可能的延緩策略。人體是一個(gè)有機(jī)的整體，衰老與遺傳和環(huán)境因素有著重要聯(lián)系。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化早已將延緩衰老和延年益壽作為重要研究課題，通過(guò)千百年的探索和積累，形成了一整套完整的、適合我國(guó)人群特點(diǎn)的養(yǎng)生防老的方法。這些觀念和方法也得到了現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)科學(xué)的證實(shí)。我們要充分發(fā)揮自身制度和傳統(tǒng)文化的優(yōu)勢(shì)，引導(dǎo)廣大人民群眾正確認(rèn)識(shí)老齡社會(huì)的發(fā)展規(guī)律，從早從小普及傳統(tǒng)養(yǎng)生文化，倡導(dǎo)健康、綠色、和諧的養(yǎng)生理念，促進(jìn)健康中國(guó)和健康老齡化進(jìn)入新的發(fā)展階段。