靶向藥物侖伐替尼治療晚期肝癌的臨床效果

賴子森,林新居,沈聰龍,柯 橋

(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院,福建 福州 350025)

我國(guó)是肝癌高發(fā)國(guó)家,全球每年肝癌新發(fā)病例約85.4萬例,中國(guó)約有46.6萬,約占全球的55%,我國(guó)肝癌的死亡率在惡性腫瘤中居于第2位,嚴(yán)重危害了人類健康[1]。肝癌發(fā)病率高、預(yù)后差,早期肝癌患者無明顯癥狀,患者有癥狀就診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展為中晚期,失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期肝癌患者常規(guī)全身化療具有局限性。近年來分子靶向藥物治療成為晚期實(shí)體腫瘤治療的研究熱點(diǎn),與傳統(tǒng)化療藥物相比,療效顯著、副作用小。侖伐替尼作為一種分子靶向藥物,為了探討其治療晚期肝癌的效果,本文對(duì)2018年1月-2020年6月前來我院就診的92例晚期肝癌進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 病例資料

在2018年1月-2020年6月期間,對(duì)前來我院就診的晚期肝癌患者進(jìn)行篩選,從中選擇92例患者作為本次研究的對(duì)象,根據(jù)住院號(hào)尾號(hào)奇數(shù)與偶數(shù)進(jìn)行分組,各46例。試驗(yàn)組男性與女性患者數(shù)為26∶20;最小年齡47歲,最大年齡76歲,平均(59.68±2.13)歲;高分化15例,中分化23例,低分化8例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例,骨轉(zhuǎn)移5例,肺部轉(zhuǎn)移3例。對(duì)照組男性與女性患者數(shù)為25:21;最小年齡45歲,最大年齡75歲,平均(60.01±2.05)歲;高分化13例,中分化22例,低分化11例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例,骨轉(zhuǎn)移6例,肺部轉(zhuǎn)移5例。兩組患者性別、年齡、轉(zhuǎn)移位置、分化程度無明顯差異(P>0.05),具有可比性。

研究得到了倫理委員會(huì)批準(zhǔn),納入標(biāo)準(zhǔn):(1)影像學(xué)及病理檢查確診為原發(fā)性晚期肝癌,Child-Pugh C級(jí);(2)無化療禁忌癥;(3)認(rèn)知功能良好;(4)無活動(dòng)性出血;(5)自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精神異常;(2)合并心腦腎肺功能不全;(3)凝血功能障礙者;(4)膽管癌及混合性肝癌。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受FOLFOX4方案治療,使用奧沙利鉑(費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,H20093892)靜脈滴注,每次85mg/m2,靜脈滴注兩小時(shí)以上。使用氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司,H20051626)靜脈推注400mg/m2,靜脈推注,后續(xù)持續(xù)滴注600mg/m2,滴注時(shí)間每日22小時(shí)。使用亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司,H20010615)靜脈滴注,每次300mg/m2,每日1次。14天為1周期,患者完成4個(gè)周期的化療。

試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上使用侖伐替尼治療,給予患者甲磺酸侖伐替尼(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司,H20180052)口服,每次服用8～12毫克,每日一次,如果患者遺漏一次用藥且無法在12 h內(nèi)服用,無須補(bǔ)服,治療時(shí)間與對(duì)照組一致。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察與比較兩組患者治療前以及治療4個(gè)周期后AFP、CA199、CA125腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平、OS、PFS以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判定

根據(jù)世衛(wèi)組織實(shí)體流評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,治療后患者病灶消失,持續(xù)一個(gè)月以上為完全緩解;治療后患者病灶縮小超過1/2且持續(xù)一個(gè)月以上為部分緩解;治療后病灶縮小1/2以下或增加體積低于1/4為穩(wěn)定;治療后病灶增大1/4以上為進(jìn)展[2]。治療總有效率為完全緩解、部分緩解以及穩(wěn)定率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

92例患者的資料使用Excel表格進(jìn)行整理,數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量與計(jì)數(shù)資料分別使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差、例數(shù)表示,對(duì)應(yīng)采用t、卡方進(jìn)行比較檢驗(yàn)。P>0.05說明兩組結(jié)果差異較大,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前AFP、CA199、CA125腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平無明顯的差異(P>0.05);試驗(yàn)組患者治療后AFP、CA199、CA125腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。具體如表1所示。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果

2.2 兩組近期療效比較

試驗(yàn)組患者無進(jìn)展生存期(5.20±0.51)個(gè)月,對(duì)照組患者無進(jìn)展生存期(3.10±0.48)個(gè)月;試驗(yàn)組患者總生存期(7.30±0.27)個(gè)月,對(duì)照組患者總生存期(4.80±0.31)個(gè)月,上述結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.736/3.781,P<0.05)。試驗(yàn)組患者治療總有效率更高,兩組結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。具體如表2所示。

表2 兩組患者治療總有效率

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組患者治療后有3例胃腸道反應(yīng)、1例皮疹、1例血小板減少,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%;對(duì)照組患者治療后有6例胃腸道反應(yīng)、2例皮疹、3例血小板減少、3例外周感覺神經(jīng)病變,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%;兩組評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)對(duì)比(χ2=5.184,P<0.05),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

肝癌是常見的消化道惡性腫瘤,肝癌包括兩種主要組織學(xué)類型的異質(zhì)性惡性疾病:肝細(xì)胞性疾病肝癌和肝內(nèi)膽管癌。一般來說,70%～85%的肝癌病例為肝細(xì)胞癌,大約80%的肝癌病例歸咎于慢性感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染,而其他因素,包括飲食黃曲霉素、糖尿病、非酒精脂肪肝、長(zhǎng)期吸煙是肝癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素[3-4]。原發(fā)性肝癌病情進(jìn)展較快,許多患者就診時(shí)往往為中晚期肝癌,錯(cuò)過了根治性手術(shù)治療時(shí)。晚期肝癌患者一般采用化療放療分子靶向治療等方式,其中化療最為常見。2003年3月CFDA正式批準(zhǔn)含奧沙利鉑的FOLFOX4方案治用于晚期肝癌的治療中,美國(guó)NCCN指南自2015年起連續(xù)4年將這一治療方案收錄于晚期肝癌治療推薦中。然而,晚期肝癌患者自身腫瘤負(fù)荷較重,許多患者對(duì)化療的敏感性有限,雖然不少患者采用FOLFOX 4方案可獲益,但患者治療期間也會(huì)因化療藥物出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

肝癌起病非常隱蔽,很多患者在初診之時(shí)已經(jīng)處于中晚期狀態(tài),無法接受前期的肝移植或肝切除等根治性治療措施,即便通過消融治療的效果也比較有限,全身系統(tǒng)治療晚期肝癌逐漸成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。肝癌的主要特征在于腫瘤抑制性,所以癌癥對(duì)于常規(guī)化療具有一定的耐藥性。目前分子靶向藥物在世界范圍內(nèi)已經(jīng)成為抗肝癌的主要藥物,例如索拉菲尼、侖伐替尼等。為了明確侖伐替尼的療效和安全性,相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn),并且大多數(shù)臨床研究采取典型的3+3劑量遞增方案。在一些研究當(dāng)中已經(jīng)證實(shí)了細(xì)胞定量分析,可以提供腫瘤新生血管生物標(biāo)志物信息,確定不同的用藥計(jì)劃之后證實(shí)了使用侖伐替尼藥物的患者在疾病狀態(tài)上更加穩(wěn)定,表明其治療效果和侖伐替尼的治療時(shí)間有關(guān)。

晚期肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)很難從外科手術(shù)治療當(dāng)中獲益,經(jīng)典化療方案對(duì)于肝癌的敏感程度也并不突出,局部治療和放療效果有限,這表明更加安全的治療措施選擇對(duì)于晚期肝癌患者而言至關(guān)重要。應(yīng)用于肝癌的靶向藥物和免疫治療等手段較多,醫(yī)生需要針對(duì)每一名患者的實(shí)際病情制定具有針對(duì)性的個(gè)體治療措施,確保患者在未來一段時(shí)間內(nèi)的生存期以及生活質(zhì)量。腫瘤生長(zhǎng)環(huán)節(jié)會(huì)有心血管的生成和腫瘤微環(huán)境的改變,對(duì)于肝癌的主要治療方案當(dāng)中可以選擇侖伐替尼等藥物抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)進(jìn)程。

2007年,分子靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)時(shí)的中晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法出現(xiàn)了比較明確的轉(zhuǎn)變,很多患者的中位生存期得到延長(zhǎng),也證實(shí)了索拉菲尼可以為某些肝癌伴出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移以及血管侵犯的患者提供了一項(xiàng)非常有效的治療措施。但該藥物的顯著缺陷在于藥物本身具有比較高的毒性和較低的反應(yīng)率,即便如此,在2007年開始索拉菲尼仍然被作為一線分子靶向藥物而存在。2017年之后,瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等新型抗腫瘤藥物出現(xiàn),臨床試驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了多激酶抑制劑在治療環(huán)節(jié)能夠發(fā)揮不低于索拉非尼的臨床治療效果,理論上侖伐替尼結(jié)合TACE治療在理論上可能產(chǎn)生協(xié)同性抗腫瘤治療效果,在腫瘤微環(huán)境當(dāng)中減少對(duì)于其他附帶組織的損害。侖伐替尼還能起到一定的免疫調(diào)節(jié)作用,通過激活NK細(xì)胞表面自然殺傷受體,保障細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力,這說明該藥物和PD-1抑制劑同樣可以發(fā)揮協(xié)同性抗腫瘤效果。

在過去的很長(zhǎng)一段時(shí)間當(dāng)中,與癌癥進(jìn)展有關(guān)的各類生物學(xué)研究工作不斷深入推進(jìn),很多新型藥物的出現(xiàn)也取代了傳統(tǒng)的化學(xué)治療手段。激酶抑制劑作為主要的抗腫瘤藥物,發(fā)揮了非常關(guān)鍵的作用,其中侖伐替尼可以阻止細(xì)胞的增殖來抑制腫瘤的快速進(jìn)展。目前該藥物在不同類型的腫瘤組織當(dāng)中,已經(jīng)表現(xiàn)出足夠的活性,被證實(shí)是甲狀腺癌或肝細(xì)胞癌的有效治療選擇,優(yōu)勢(shì)在于藥物毒性控制簡(jiǎn)單。作為抗腫瘤藥物,在某些體外試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了,能夠與人血漿蛋白進(jìn)行廣泛結(jié)合,并且在肝臟當(dāng)中可以被廣泛代謝,通過糞便排出體外,藥物半衰期大約為28小時(shí)。侖伐替尼依靠抗血管生成起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,并且抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族阻止新生血管形成,控制腫瘤微環(huán)境血管的通透性,以競(jìng)爭(zhēng)方式表現(xiàn)出高效率的多激酶抑制活性。在一些體外試驗(yàn)當(dāng)中,該藥物也已經(jīng)被證實(shí)了,可以抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)以及抑制淋巴管的生成,降低異種種植模型當(dāng)中的原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤微管密度。對(duì)于肝癌等惡性腫瘤的發(fā)展過程來看,腫瘤擴(kuò)散必然伴隨著血管生成過程,所以惡性腫瘤通常會(huì)產(chǎn)生惡性胸腔積液,即便通過標(biāo)準(zhǔn)化的化療和放療,效果也比較有限。但使用侖伐替尼藥物結(jié)合其他藥物,不僅可以增強(qiáng)治療效果,同時(shí)還能發(fā)揮各自的藥物優(yōu)勢(shì),共同發(fā)揮強(qiáng)有力的治療效果。在取得這些研究結(jié)果之后,對(duì)于該藥物的研究開始傾向于耐藥性以及耐藥機(jī)制,因?yàn)榘┌Y治療的全過程當(dāng)中,耐藥性和疾病復(fù)發(fā)將成為主要的限制性因素。例如很多患者的腫瘤生長(zhǎng)過程當(dāng)中會(huì)存在組織浸潤(rùn)問題,且惡性疾病患者的死亡過程大多數(shù)是因?yàn)榻M織侵潤(rùn)引起疾病的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。需注意的是,癌細(xì)胞也會(huì)通過不同機(jī)制對(duì)于抗血管生成藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性,患者對(duì)于侖伐替尼產(chǎn)生耐藥性也并非不可能出現(xiàn),這表明后續(xù)的研究工作還需要進(jìn)行針對(duì)性調(diào)整,分析如何穩(wěn)定提升藥物的作用機(jī)制。

倉(cāng)伐替尼對(duì)VGEF及FLT1等受體的肌酶活性有著較強(qiáng)的抑制作用,同時(shí)也可以阻斷腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK,具有良好的抗腫瘤效果。有文獻(xiàn)報(bào)道,使用侖伐替尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者,客觀反應(yīng)率為37%,患者疾病控制率為78%,晚期肝細(xì)胞癌患者可明顯獲益[5]。與索拉非尼靶向藥相比,使用侖伐替尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中位生存時(shí)間更長(zhǎng),客觀反應(yīng)率明顯高于索拉非尼,在延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間與患者生存時(shí)間中有著明顯得優(yōu)勢(shì)。FDA在2018年將侖伐替尼作為肝癌的一線治療選擇,尤其是適用于不可切除腫瘤的肝細(xì)胞癌患者。

在未來的研究當(dāng)中,雖然該藥物未能體現(xiàn)出非常明確的抗增值功能,但由于抗腫瘤活性以及縮減腫瘤體積方面的效果比較突出,所以該藥物在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),仍然會(huì)成為各項(xiàng)癌癥治療環(huán)節(jié)的首選藥物。目前的研究結(jié)果可以掌握的是免疫系統(tǒng)在控制癌細(xì)胞方面的功能比較明顯,在后續(xù)的藥物使用環(huán)節(jié)應(yīng)該選擇更加全面的治療措施,以侖伐替尼作為主要藥物與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。與侖伐替尼作用機(jī)制比較相似的藥物逐漸增多,未來會(huì)基于腫瘤的整體大小或是腫瘤與治療之間的關(guān)聯(lián)來確定藥物,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估方法有助于患者類型的選擇和鑒別,評(píng)估出療效和耐藥性等性能更加穩(wěn)定的藥物類型,定義療效標(biāo)準(zhǔn)。

綜上,對(duì)晚期肝癌患者在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上使用侖伐替尼治療可以提高療效,安全性良好。