127例老年患者使用抗菌藥物所致不良反應分析

黃振聰

(廣西賀州市人民醫院藥學部,廣西 賀州 542899)

目前,我國已進入老齡化社會,老年患者由于生理和病理等方面因素,發生藥品不良反應的風險較高,老年人臨床用藥安全問題也日益凸顯。本文通過對我院2017-2020年上報的127例老年患者使用抗菌藥物所發生的ADR報告數據進行統計、分析,旨在掌握ADR發生的規律和特點,以期提升抗菌藥物治療安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

調取我院2017-2020年上報到國家藥品不良反應監測中心的ADR報告,篩選出關聯性評價為“肯定”、“很可能”“可能”的老年患者(年齡≥65歲)使用抗菌藥物所引起的藥品不良反應報告,共127例。

1.2 評價標準

ADR的類型判定參照2011年7月1日起施行的規定[1],其中“一般”指藥品說明書中載有,程度為輕、中度的ADR;可引起以下損害ADR可被判定為嚴重:(1)應用藥物引發的死亡；(2)未直接死亡,但出現危及到生命安全的嚴重并發癥；(3)存在誘發癌癥、畸形的潛在風險,若妊娠孕婦使用還可導致新生兒出生缺陷；(4)會傷害肢體或組織器官,導致永久性傷殘；(5)應用藥物后病情更加復雜,導致住院時間意外延長;(6)在不治療情況下引發其他重要醫學事件。另外,在應用藥物是還可能出現說明書未指出的ADR,無論是發生程度、性質或頻率不一致,還是表現更為嚴重,可視作“新的”ADR。

ADR報告累及的器官/系統分類參考《世界衛生組織藥品不良反應術語集》,如果存在統一報告涉及不同ADR或累及多器官/系統,則需要分次計算。

1.3 方法

運用 Excel 表格對ADR報告的患者性別、年齡、報告類型、ADR轉歸情況、累及的器官系統等進行統計和分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

2.1.1 患者年齡和性別

127例ADR報告中,患者年齡及性別分布情況見表1,男性(67例)略多于女性(60例)。

表1 患者性別與年齡分布

2.1.2 患者民族

127例ADR報告中,共涉及3個民族,其中漢族123例,瑤族2例,壯族2例。

2.1.3 ADR關聯性及患者轉歸

127例ADR報告中,關聯性評價為“肯定”4例(3.15%),“很可能”89例(70.08%),“可能”34例(26.77%)。患者轉歸情況:“治愈”38例(29.92%),“好轉”82例(64.57%),“未好轉”3例(2.36%),“不詳”4例(3.15%)。

2.2 ADR類型

127例ADR報告中,一般ADR共107例(84.25%),其中新的一般27例;嚴重ADR共20例(15.75%)。

2.3 報告人職業

127例ADR報告中,上報人職業分布為醫師、藥師,其中醫師108例(85.04%),藥師19例(14.96%)。

2.4 ADR報告中懷疑藥品的給藥途徑

給藥途徑以靜脈滴注最多,為121例(95.28%),口服給藥6例(4.72%)。

2.5 ADR累及的器官/系統及主要涉及的抗菌藥物

127例ADR報告中,累及的器官/系統及涉及的抗菌藥物品種情況詳見表2。由表2可看出,皮膚及其附件損害占比最高(35.43%),皮疹、瘙癢等是常見表現;其次為神經系統(21.26%),主要表現為心悸、失眠等;再次是胃腸系統(19.69%),主要表現為惡心、嘔吐、腹脹等。

表2 老年患者ADR累及的器官系統及抗菌藥物分布

127例ADR中,涉及的抗菌藥物類別有10種,涉及的抗菌藥物品種數共15種,具體見表3。從表3可以看出,ADR涉及的抗菌藥物種類排名前3的是:氟喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑合劑、抗真菌類,排名前3的抗菌藥物依次是:左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。

表3 引起ADR的抗菌藥物類別及具體品種分布

3 討論

3.1 ADR報告基本情況分析

本研究提示,老年患者使用抗菌藥物ADR的發生與性別無明顯關系,男女比例為1.12∶1。ADR發生在用藥后5d內居多,20例嚴重ADR中有18例發生在70歲以上,意味著隨著年齡的增加,嚴重ADR的發生率也隨之增加,這可能是由于老年患者機體代謝水平較差、受基礎疾病多以及用藥情況復雜等因素影響,發生嚴重ADR的風險更大。2020年的國家藥品不良反應監測年度報告(后簡稱報告)[2]指出,相比于其他給藥方式,靜脈給藥有著更高的ADR發生風險,這與本次研究結果類似。

3.2 ADR累及的器官/系統及主要涉及的抗菌藥物

3.2.1 皮膚及其附件損害

報告還指出,皮膚及其附件損害是ADR累及頻率最高的器官/系統,同樣與本次研究結果類似,而引起該ADR最多的是頭孢哌酮鈉舒巴坦。頭孢哌酮鈉舒巴坦屬于β 內酰胺類抗菌藥物,其常見ADR為過敏,主要表現為休克、皮疹、瘙癢等。近日,國家出臺了關于β內酰胺類抗菌藥物的皮膚試驗規定[3],①青霉素類在使用前必須做青霉素皮試;②如果要對患者使用頭孢菌素,則不需進行皮試。但如果患者存在明確的藥物使用過敏史,則需要進行皮試。另外,如果說明書明確指出,則也要開展這一操作。因此,使用β內酰胺類抗菌藥物前,醫務人員應積極與患者交流,詢問其用藥史,明確患者有無既往過敏情況,嚴格按相關規定[3]執行。

3.2.2 ADR涉及的抗菌藥物

127例ADR報告中,感染的老年患者以肺部感染為主,共101例,占比79.53%。隨著年齡增長,機體各項功能均會下降。在呼吸系統中,表現為呼吸道抵御外界病菌侵入能力減弱,且老年人常合并有其他基礎疾病,易受外界致病因素的入侵,呼吸道方面感染的風險也隨之增加。如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌是引發老年人群肺部感染的最常見病原菌,一般推薦選用氟喹諾酮類、三代及以上頭孢甚至是含酶抑制劑類抗菌藥物。本研究中,抗菌藥物ADR的發生頻率排名前三位的是左氧氟沙星(45例)、頭孢哌酮舒巴坦(33例)和哌拉西林鈉他唑巴坦(14例),這跟老年患者肺部感染的病原菌特點有很大關系,也可能與這兩大類藥物在我院占主導地位,臨床使用頻率高有關。

3.3 嚴重ADR

127例ADR報告中,嚴重的ADR有20例,以肝功能異常(7例)、凝血時間延長(4例)居多。嚴重肝功能異常的藥物以伏立康唑(4例)居多,伏立康唑引起的肝功能異常可能與個體差異有關,其主要通過肝臟細胞色素P450同工酶代謝,CYP2C19 是主要的代謝酶[4]。伏立康唑的藥代動力學較為特殊,其代謝呈非線性性,并且表現出個體濃度差異。雖然年齡、性別等會影響到藥物代謝,但最主要的因素還是基因多態性[5]。使用伏立康唑時,不僅要注重監測血藥濃度,還應當了解患者的代謝基因型。在第5劑給藥前,要完成首次監測,在首日劑量加倍后,也要進行監測。若治療期間發現藥效不佳或出現ADR,需要進行藥物用量調整,考慮到劑量變動會影響到藥代動力學,因此需在一段事件后進行血藥濃度的重復監測[6-7],同時注意用藥期間定期監測肝功能指標,做好療效與安全性的評估。

4例嚴重的凝血時間延長均由孢哌酮舒巴坦引起。頭孢哌酮舒巴坦是臨床上常用的第三代頭孢菌素的含酶抑制劑。目前,臨床尚未明確其引起凝血功能障礙的確切機制,有研究認為藥物的有效成分含有的基團會與維生素K競爭性結合γ 谷氨酰羧化酶,作為重要的凝血維生素,維生素K無法發揮作用則會影像其依賴性凝血因子生成,從而導致凝血功能障礙[8];也有研究認為,頭孢哌酮主要經膽道排出,而機體膽道與腸緊鄰,代謝后的藥物進入腸道可能影響到局部生態環境,部分可生成維生素K的菌群會受到影響,導致維生素 K 合成減少[9]。建議臨床使用頭孢哌酮舒巴坦時,預防性給予維生素K1,密切監測凝血功能,保障患者的用藥安全。

3.4 ADR報告存在的不足

127例ADR報告中,報告人職業只有醫師(108例,85.04%)、藥師(19例,14.96%),護士為0。護士是不良反應的直接接觸者和觀察者,但本研究中,沒有護士上報不良反應,護理人員工作負荷較大,在繁忙工作下忘記上報是重要原因,也有可能是他們缺乏對ADR監測和上報重要性的認識,再者可能是本研究的樣本量小導致數據存在一定的局限性。今后,我們藥師將定期開展ADR監測上報知識的宣傳工作,深入臨床與醫護人員加強溝通,督促積極上報ADR[10]。

我院2017-2020年老年患者使用抗菌藥物所致的127例ADR發生特點是,老年患者ADR的發生與性別無明顯關系;皮膚及其附件損害、神經系統損害和胃腸系統是最容易累及的器官/系統;上報頻次排名前3的抗菌藥物是:左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林鈉他唑巴坦。希望通過本次研究促進抗菌藥物的合理應用,從而提升老年患者治療安全性。