阿帕替尼用于多線治療失敗后晚期乳腺癌的療效觀察

李金珍

[莆田涵江醫院(福建國藥東南醫院)肝膽甲乳外科,福建 莆田 351100]

導致女性病死的高發性惡性腫瘤之一即為乳腺癌,相關調查顯示,在女性惡性腫瘤患者中,約1/4為乳腺癌[1]。在乳腺癌發病初期進行乳腺癌手術或放化療以及調節內分泌可提升15年存活期,抑制疾病短期內復發。然而實際治療中較易出現復發和轉移情況[2]。采用多種療法未取得預期成效后,因之前用藥負面影響,病程后期缺少統一治療方案。阿帕替尼用藥后針對乳腺腫瘤新生血管靶向發揮藥效,可抑制腫瘤發育和轉移[3]。為探討其療效,分析在多線治療乳腺失敗之后該藥是否具有應用價值,以及觀察此時用藥實際應用成效,本文從2019年3月-2020年2月我院收治的乳腺癌患者中選取79例,說明阿帕替尼的用藥方法,研究用藥影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月-2020年2月79例乳腺癌患者,以療法分為A組40例,性別:年齡20～83歲,平均(49.67±8.31)歲。B組39例,年齡21～81歲,平均(49.65±8.24)歲。兩組有可比性(P>0.05)。

納入標準:(1)乳腺癌確診;(2)腫瘤晚期(Ⅳ期);(3)多線治療失敗;(4)肝腎功能正常;(5)患者知情同意;(6)持續治療。

排除標準:(1)KPS評分<70分;(2)血常規異常;(3)藥物過敏;(4)存活期<3m。

1.2 方法

A組:(1)甲磺酸阿帕替尼片用藥(廠商:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;)國藥準字H20140103),初始用藥為500mg/次口服給藥,1次/d,晨間餐后30min用藥。(2)觀察耐受性,不良反應≥3級縮減藥量,改為250g/次,1次/d,持續用藥。

B組行最佳支持治療:給予營養支持,常規抗感染和止痛用藥,靜脈輸液以及其他對癥干預。該組不進行抗腫瘤用藥。

1.3 觀察指標

療效:以RECIST為依據評價療效。(1)CR:腫瘤病灶消失,維持≥4周;(2)PR:腫瘤縮小≥30%,維持≥4周;(3)SD:未見大幅度波動,基本穩定,無顯著良性進展或惡化;(4)PD:可見新病灶,或腫瘤發育≥20%。有效率=[(1)+(2)]÷(本組例數)×100.00%;顯效率=(1)÷(本組例數)×100.00%。

安全性:統計A組蛋白尿、血壓異常、肝腎損傷、胃腸不適、血壓異常、骨髓抑制或皮膚過敏等不良反應。

預后情況:觀察PFS、OS情況。

1.4 統計學方法

以SPSS 24.0軟件分析乳腺癌晚期病例數據,計量資料(預后情況)以均數±標準差表示,t檢驗,計數資料(療效、安全性)以率(%)表示,χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

A組有效率(40.00%)>B組(5.13%),A組顯效率(7.50%)>B組(0.00%),P<0.05。見表1。

表1 療效[n,%]

2.2 安全性

不良反應情況如下(見表2)。數據顯示,不良反應集中分布在Ⅰ～Ⅱ級中(P<0.05)。

表2 不良反應[n(%)]

2.3 預后情況

A組PFS>B組,A組OS>B組,P<0.05。見表3。

表3 生存期(m)

3 討論

乳腺癌多行手術治療,在手術實施后,其中30%～50%病例在術后3～5年內復發或發生轉移。在檢出病例中,部分病例檢出時即為遠處轉移階段。在此類晚期病例治療時,聯合內分泌治療和放化療延緩病情進展,并實施對癥靶向治療。上述療法在乳腺癌抑制中皆有一定作用,促使乳腺癌病例生存期延長。與此同時,部分患者采用上述療法后無法達到預期療效,此類患者通常為乳腺癌晚期。

在多線治療未見療效后如何開展后續治療是乳腺癌研究的重要課題。醫療技術發展促使新藥陸續產生,乳腺癌患者有望利用借助新藥延長存活期。相關研究顯示,部分抗HER-2藥物和CDK4抑制劑、CDK6抑制劑對對抗腫瘤有一定效用,可抑制乳腺腫瘤,緩解癌癥癥狀,延緩疾病進展。該類藥物的應用價值雖高,但許多藥物至今仍局限于國外使用,用藥成本較高,使用范圍較窄。

阿帕替尼在用藥時可抑制血管生成,導致其內皮生長因子無法常規生效,進而使腫瘤難以得到充分血供,發育受到影響,以此限制其擴散。阿帕替尼經由國內自主研發產生,屬于口服藥物,具有抗血管生成功效,對VEGF(即血管內皮生長因子)和相關受體產生影響,阻斷信號傳導過程,使VEGFR 2等活性減弱,有效干擾病灶血管生成過程。通常情況下,惡性腫瘤環境中常規組織表達相對較弱,而VEGFR常見高表達。臨床研究發現VEGFR 2可激活VEGF并誘發生物調控機制,導致血管通透性提升,促使內皮細胞有效增殖和遷移。阻斷該過程,控制血管通透性,抑制細胞增殖,防控細胞遷移,從而抑制腫瘤,促進預后。阿帕替尼不僅應用于乳腺癌治療,在胃癌等病癥三線或多線治療無效后也可使用阿帕替尼。

阿帕替尼經臨床證實對胃癌晚期具有一定效用,相關研究提出,在胃癌病程晚期經過標準化化療未能取得預期療效患者,使用該藥可延長生存期。該藥屬于口服制劑,藥物成分干預腫瘤組織生長,抑制其生成新血管。該藥的用藥禁忌為潰瘍患者、短期大手術患者、活動性出血患者、腸梗阻或穿孔患者、重癥心、肝、腎臟器功能異常患者不適用,對于危險性高血壓患者也應避免使用阿帕替尼治療[4]。

乳腺癌危害性源于腫瘤持續惡性發育,搶占健康細胞生存空間與營養支持,逐漸浸潤周邊組織,破壞器官功能。惡性腫瘤發育的核心問題在于持續生成的血管為腫瘤發育提供血氧供應,在治療時應阻斷腫瘤血供,抑制腫瘤血管生成。血管生成周期中產生核心影響的是VEGFR2,該物質參與腫瘤生長發育全周期。阿帕替尼藥物成分可作用于競爭細胞,對VEGFR2進行ATP結合點定向干預,使其下游信號無法正常傳導,從而阻止腫瘤組織血管新生,此種高度選擇性是阿帕替尼有效發揮藥效的基礎[5]。

女性惡性腫瘤致死率數據排行顯示,晚期乳腺癌是首要危險因素。經多線治療未見顯著成效的病例多產生耐藥性,通常為晚期患者。如何有效抑制和治療此類乳腺癌是臨床研究熱點之一,臨床中亟需新型藥物延長此類患者生存期,降低病死率。自20世紀70年代起,醫學界就已經發現腫瘤血管生成是導致腫瘤惡化的基礎要素,其中VEGF因子與VEGF 2構建信號傳導通路,對腫瘤信號進行介導,進而促進腫瘤血管持續新生。在腫瘤治療中進行和抗血管治療是突破性治療思路。VEGF因子的此種作用在其他惡性腫瘤中也具有相似機制。實體惡性腫瘤研究發現,與常規組織相比,惡性腫瘤VEGF因子活性更強,導致腫瘤血管發育及其供養的腫瘤發育更迅速。VEGF 2與VEGF有效結合,協同調控生物作用機制,造成血管表現出更高通透性,在其協同誘導下,腫瘤內皮細胞高速增殖并積極遷移,造成腫瘤惡化的不良進展。上述作用機制直接影響腫瘤嚴重性,與患者預后具有高度相關性[6]。

在治療腫瘤時,應重點進行抗血管生成。該類用藥對VEGF產生抑制作用,使腫瘤血供中斷,阻斷其生長擴散過程。2014年,我國自主研發了阿帕替尼,該藥物為口服用藥,可抑制血管生成,具有小分子特點,對VEGF 2進行選擇性結合,從而抑制該因子活性,破壞腫瘤血管發育過程,延緩腫瘤發育。該藥可在多線治療失敗的癌癥晚期用藥。乳腺癌治療方面,Ⅱ期試驗表明,晚期乳腺癌病例在多線治療失敗的后續治療中使用阿帕替尼可見療效。相關研究數據較為有限,樣本規模較小,結論可能存在誤差,然而對于多線治療失敗的患者而言是具有可行性的治療方案[7]。

相關研究顯示,因多線治療失敗而耐藥的乳腺癌患者采用阿帕替尼治療方案后,重癥不良反應主要表現為血小板抑制、血壓異常、皮膚過敏以及蛋白尿,該研究樣本PFS約為3m左右,OS約為11m左右[8]。另有同類研究OS、PFS分別為10m、4m[9]。以上兩項研究與本研究結論相近。

阿帕替尼除蛋白尿等不良反應外,部分患者用藥后產生疲乏感,或見呼吸抑制,肝功能異常,發音異常或疼痛等,另有報道中出現用藥后腹瀉和白化病。此類反應較少,不良反應以輕度為主,對不耐受乳腺癌患者適量降低藥量[10]。阿帕替尼用藥后可導致血壓升高,導致患者發生蛋白尿,或見機體疲乏無力等。相關研究認為,合并高血壓的乳腺癌患者在服用阿帕替尼后具有加重高血壓風險。經分析,機體內皮細胞分泌NO等物質能力減弱,血小板無法充分產出PG12,引起血管僵硬,導致血管密度發生非常規變化,還可影響內皮素功能平衡。用藥后發現高血壓加重的病例可進行硝苯地平緩釋片用藥,通常可有效控制血壓。

本次研究所選用樣本屬于多線治療失敗病例,均為乳腺癌晚期。本次研究中,阿帕替尼用藥后,7.50%患者療效較理想,40.00%患者可見病情緩解。在最佳支持治療的患者(B組)中,僅有5.13%患者病情有所緩解。A組惡化率(PD)為12.50%(5/40),B組為52.50%(21/39),組間差異顯示阿帕替尼有效抑制病情,降低病死率。預后情況顯示,阿帕替尼用藥對延長生存周期有積極意義。不良反應數據表明阿帕替尼用藥患者不耐受(Ⅲ～Ⅳ級)占比較低。

綜上,在多線治療失敗的乳腺癌晚期階段,阿帕替尼治療可取得一定成效,對大部分患者可起到抑制或緩解病情的臨床效果,預后情況較好,延長生存期,治療安全性較好,患者對不良反應較耐受,應用價值較高。