阿司匹林用于腦梗死二級預防中發生抵抗的原因分析及氯吡格雷干預效果臨床觀察

許家華

(廈門市海滄醫院神經內科,福建 廈門 361200)

腦梗死是因腦部血氧供應發生異常而導致局限性組織壞死,血液循環異常是常見病因,腦梗死發病后,須進行溶栓處理,實施卒中單元治療,輕度腦梗死預后較好,重癥患者常見致死、致殘。該病癥極易再發,故而必須加強二級預防,降低再發風險[1]。阿司匹林為進行二級預防時常用藥,從水楊酸衍生生成,用于腦梗死病癥,可抑制血小板活性,防止過度聚集,進而預防血栓,促進預后。但在用藥期間,仍可見心腦血管相關癥狀出現,即阿司匹林抵抗(AR)。氯吡格雷也為抗血小板聚集藥,可輔助治療腦梗死[2]。本文從2019年9月-2020年12月腦梗死病例中選取AR病例83例,分析抵抗原因,說明氯吡格雷輔助二級預防的用藥方法,觀察藥效影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年12月83例腦梗死病例,按AR情況分組A組42例,B組41例,兩組患者一般資料相比較,差異不顯著(P>0.05),具有可比性。

納入標準:(1)腦梗死確診;(2)阿司匹林抵抗確診;(3)知情同意;(4)病情穩定;(5)持續治療;(6)資料完整。

排除標準:(1)精神異常;(2)溝通受限;(3)合并傳染病;(4)藥物過敏;(5)惡性腫瘤;(6)血液疾病;(7)其他抗血小板用藥;(8)出血病癥;(9)其他治療禁忌癥。

1.2 方法

A組:(1)實施常規檢查與基礎治療。(2)阿司匹林用藥:選用腸溶片,300mg/次,晚間用藥,1次/d,持續用藥1w。后續降低藥量,100mg/次,1次/d，晚間口服給藥。(3)氯吡格雷用藥:選用片劑,75mg/次,晚餐后用藥,1次/d。

B組未用氯吡格雷,其他治療同A組。分析基礎資料,進行生化檢驗,結合統計學軟件明確實驗室指標與AR相關性。

1.3 觀察指標

AR危險因素:從性別、基礎疾病、血脂等角度分析AR發生情況,總結相關性因素。

血小板指標:治療前和治療后1w、2w,統計血小板聚集率。

預后情況:觀察治療6m、12m出血和腦梗塞再發情況,發生率與預后成效負相關。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0分析腦梗塞合并AR病例數據,計量資料(血小板指標)以均數±標準差表示,t檢驗,計數資料(預后情況)以率(%)表示,χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AR影響因素

資料數據分析如下(見表1)。經過分析,可知誘發AR的因素包括性別、合并癥和血脂指標。女性發生率較高,合并糖尿病發生率較高。與同期治療的非AR病例比較,AR病例LDL指標較高。見表1。

表1 危險因素分析

2.2 血小板聚集率

進行血液檢測,觀察血小板聚集率。治療前,聚集率無顯著差異(P>0.05)。治療1w、2w,A組血小板聚集率

表2 血小板聚集率/%

2.3 預后情況

阿司匹林+氯吡格雷組患者治療6m后有1例出血、0例再發;治療12m后有3例出血、1例再發;阿司匹林組患者治療6m后有1例出血、4例再發;治療12m后有3例出血、5例再發;兩組評分數據對比(χ2=8.149,P=0.013<0.05),具有統計學意義。

3 討論

腦梗死是現代高發性腦血管疾病,以中老年患者為主,極易導致患者殘疾或死亡,威脅患者生命安全。腦梗死發病后必須采用科學的治療方案有效緩解癥狀、延緩病情進展。醫學研究認為,急性腦梗死后患者腦組織缺氧缺血性壞死是致殘致死的主要原因。在臨床治療中,對患者積極進行脫水、利尿和使用激素等全面保護和修復腦組織,促進腦組織損傷緩解。急性發病期治療后還需進行長期健康管理,積極預防腦梗死再發或者復發,促進患者預后。

腦梗死二級預防即在發病治療后預防患者再發或復發腦梗死。阿司匹林是腦梗死治療中常用藥物,通過阿司匹林用藥可降低高危腦梗死患者腦卒中、心肌梗死或者心源性猝死等發病風險,但是阿司匹林作為腦梗死二級預防藥物時可能發生阿司匹林抵抗,即采用規律用藥劑量進行治療,心腦血管事件仍然發生發生。阿司匹林抵抗可能發生于不同的用藥時期,阿司匹林初期用藥時可能發生,用藥一段時間并且產生治療效果后也可能發生阿司匹林抵抗。相關研究顯示,固定劑量用藥后,隨著治療周期延長,部分患者可能發生阿司匹林抵抗。患者實際情況不同,在抑制血小板時所需阿司匹林劑量也存在差異,相關研究顯示,即使用藥劑量達到1300 mg,阿司匹林抵抗風險仍然存在。

阿司匹林抵抗誘因構成復雜,當前研究認為相關性因素包括阿司匹林用藥劑量過低、聯合用藥時藥物相互作用、藥物對血栓素生物合成敏感性較低,以及血小板激活替代途徑影響。阿司匹林抵抗通常為多因素共同作用,并非單一機制誘發。相關研究認為,阿司匹林抵抗與環氧化酶具有相關性。環氧化酶具有環氧化酶1、環氧化酶2兩種異構體。在前列腺素合成中,參與花生四烯酸生成血栓素A2、前列腺素H2等合成過程,屬于關鍵限速酶。阿司匹林具有抗血小板效應,在發揮藥效時,阿司匹林藥物成分抑制環氧化酶1活性,從而干擾血栓素A2合成過程,導致后者無法順利合成。環氧化酶2是血管內皮細胞、血小板和平滑肌細胞中常見誘導酶,細胞因子可對環氧化酶2進行誘導和激活,通過綜合病理作用,PGH2也可以此為通道有效生成。阿司匹林治療中,環氧化酶2生成PGH2,促進血小板TXA2生成恢復,提高TXA2合成活性,促進血小板聚集。機體內部情況不同,血小板環氧化酶2也具有不同的活性。此外,動脈粥樣硬化斑塊炎性細胞(例如巨噬細胞、單核細胞)中也含有環氧化酶2。炎癥刺激發生后,有核細胞內部環氧化酶2高表達。阿司匹林對環氧化酶2的抑制作用有限,必須抑制超過90%的TXA2生成,方可有效抗血栓。此種機制可能是誘發血小板高濃度環氧化酶2出現阿司匹林抵抗的機制之一。針對此類患者,在緩解阿司匹林抵抗時需要解除環氧化酶2高表達誘因,而非只是提高阿司匹林用藥劑量。例如,可以使用選擇性環氧化酶2抑制劑,但是此類抑制劑可能對心腦血管疾病產生一定副作用,必須謹慎用藥。

藥物相互作用可能誘發阿司匹林抵抗。在阿司匹林用藥期間,患者通常需要同時調節血糖、血脂,以及使用其他非甾體類抗炎藥,存在藥物相互作用風險。腦梗死二級預防中,阿司匹林單一用藥可行性較低,需要聯合應用其他藥物促進二級預防。同種用藥方案在不同患者中可產生不同效果,因此實際用藥時應綜合患者個案情況,科學制定用藥方案。

阿司匹林抵抗與用藥劑量存在相關性。在腦梗死二級預防中,阿司匹林有效劑量受到個體差異的顯著影響。阿司匹林敏感性較高的患者可采取小劑量用藥,而針對該類藥物敏感性較低的患者,提高用藥劑量通常用藥效果也不理想。阿司匹林對胃腸道具有消極影響,可能引起不良反應,因此只依靠提高劑量改善療效可行性較低。不僅如此,血小板具有多種激活途徑,阿司匹林無法阻斷全部途徑。

治療周期中,機體對藥物反應性作用受到年齡因素、遺傳因素等影響。有研究者認為,運動狀態和機體穩定狀態下,機體對阿司匹林具有不同敏感性。初次腦梗死患者和復發腦梗死患者由ADP誘導的聚集反應不同,復發患者反應比較強烈。吸煙患者發生阿司匹林抵抗的風險顯著增高。合并外周血管病、糖尿病時,血液5-羥色胺活性增強,可引起血小板形狀變化,進而發展為血小板激活,血小板形狀變化后常見血小板聚集。

氯吡格雷在產生藥效作用時,主要作用機制是對ADP誘導性血小板聚集產生抑制作用,從而實現有效抗血小板。氯吡格雷用藥安全性較好,較少發生嚴重不良反應,患者用藥耐受性較好,在心腦血管疾病治療中得到廣泛應用。該藥不僅可作為腦梗死患者用藥,而且可用于PCI手術圍術期,有效預防血栓生成。氯吡格雷聯合阿司匹林用藥是比較有效的抗血小板治療方案,可顯著降低缺血風險。氯吡格雷屬于前體藥物,具有無活性特點,用藥后經過肝臟代謝,生成活性產物,從而有效降低血小板聚集。該藥屬于血小板聚集抑制劑,可對ADP與血小板受體結合過程進行選擇性抑制,此外還可降低ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活性,血小板聚集抑制效果較好。非ADP誘發血小板聚集中,氯吡格雷也具有較好抑制作用。

在臨床中阿司匹林可用于抗血小板聚集,預防血栓形成,進而實現血流通暢,減少腦梗死再發。聯合氯吡格雷的AR患者二級預防階段出血率與只使用阿司匹林患者未見顯著差異,表明二級預防期出血癥狀與是否聯用氯吡格雷無相關性。觀察再發情況,聯合用藥防控成效較高,在治療6m時再發率較低,同期阿司匹林用藥(未用氯吡格雷)再發率較高;治療12m時聯合組再發率未見提升,而阿司匹林組再發率提升。經過1年觀察,聯合用藥組較少再發,而未聯用氯吡格雷的病例二級預防效果相對較差,再發病例較多。

抗血小板聚集是防治血栓、促進腦梗死二級預防的核心治療思路,阿司匹林與氯吡格雷聯合用藥后,在治療前血小板指標相近的兩組在治療1w后聚集率出現顯著差異,且此種差異持續增大。治療1w時,聯合用藥病例聚集率約為49.58%,未用氯吡格雷病例血小板聚集率約為66.31%;治療2w后,聯合用藥組聚集率降低至37.52%左右,而未聯用病例聚集率雖可見持續降低,但效果不理想,約為53.24%,明顯高于前者。

ADP是導致血小板聚集的關鍵物質,氯吡格雷可對其受體產生拮抗影響,抑制其活性,進而對血小板聚集活動造成抑制,改善血管中血流狀態,優化局部循環。氯吡格雷聯合阿司匹林,對冠狀動脈循環有促進作用,二級預防中采用此種用藥,可優化纖溶系統,促進凝血預防,近期療效和遠期皆較為理想。

常規情況下腦梗死治療中以阿司匹林用藥可降低再發風險,然而部分病例會發生機體抵抗現象,使用常規劑量進行腦梗死治療,在用藥初期,或在阿司匹林藥效發生后,仍可見心腦血管相關癥狀,用藥過程中皆有AR發生可能。醫學研究顯示,固定劑量用藥后,在治療周期中,可能出現AR個體,不用病例對阿司匹林用藥劑量需求存在差異,部分病例以1300mg用藥,仍未杜絕AR癥狀。相關文獻顯示,阿司匹林用藥后,AR發生率為8%～45%。另有研究[3]表明,AR在高齡或老齡患者中較高發,女性患者發生AR概率高于男性。醫學研究認為,AR發生與多因素影響相關,在血栓素發生生物合成時,阿司匹林敏感性較低,用藥劑量不足也為可能性因素,除此之外,藥物聯用發生的藥物間影響作用,以及血小板激活存在替代途徑等,皆為相關性因素。

綜上,在針對腦梗死病癥進行二級預防時,誘發阿司匹林抵抗的主要因素包括合并代謝病、年齡和血脂影響,聯合使用氯吡格雷可減弱AR影響,預防再發,對二級預防有積極的臨床影響。