食用菌多糖降血糖活性及其作用機制的研究進展

魏奇 ，翁馨 ，吳艷欽 ，張鍶瑩 ，韓坤煌 ，陳美霞 *

1. 寧德師范學院生命科學學院（寧德 352100）；2. 閩東特色生物資源福建省高校工程研究中心（寧德 352100）；3. 閩東水產(chǎn)品精深加工福建省高校工程研究中心（寧德 352100）；4. 科技廳產(chǎn)學研合作示范基地（寧德 352100）

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病。隨著生活水平的提高，人們的生活方式和膳食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，近年來糖尿病已嚴重危害人類的身體健康。糖尿病以高患病率和低治療率已經(jīng)成為人類三大致死疾病之一，其死亡率僅次于心腦血管疾病和癌癥。1型糖尿病和2型糖尿病是糖尿病的2種主要類別。1型糖尿病是指患者機體無法正常產(chǎn)生胰島素，單獨口服降血糖藥物無法降低血糖，患者需要攝入胰島素進行治療。2型糖尿病也往往被稱之為非胰島素依賴性糖尿病。缺乏運動、肥胖、超重、不健康飲食和社會心理壓力大等都會增加患有2型糖尿病的風險。機體長期保持血糖狀態(tài)，會引起多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，對人類的健康產(chǎn)生危害[1]。

食用菌中的真菌多糖具有多種藥用保健作用，大量研究表明食用菌多糖能夠降血脂，降血糖，保肝利膽和增強人體抗免疫力等藥用作用[2]。多糖是食用菌主要的生物活性物質(zhì)并且符合世界衛(wèi)生組織規(guī)定的免疫增強劑要求，其最大的優(yōu)點為毒性低，副作用少。因而，開發(fā)食用菌多糖的醫(yī)藥、保健品成為食用菌深加工的熱點研究領(lǐng)域之一。

糖尿病的治療方法主要是通過胰島素的注射、口服降糖藥物和飲食治療法等。雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物等被廣泛應(yīng)用于臨床治療糖尿病，如二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列齊特、羅格列酮和吡格列酮等藥物。但是長期服用這些藥物會對人體產(chǎn)生不可避免的毒副作用，容易導致低血糖、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)，由此也限制其應(yīng)用。因此，對于尋找無副作用且降血糖效果較好的藥物具有十分重要意義。探究食用菌多糖的降血糖活性及其作用機制，能夠為食用菌多糖降血糖藥物的研發(fā)提供科學的參考依據(jù)。

1 食用菌多糖對消化酶活性的影響

淀粉酶、纖維素酶、α-葡萄糖苷酶和麥芽糖酶等是人體腸道內(nèi)的常見的消化酶。這些消化酶主要的作用靶點為糖類物質(zhì)的α-1, 4糖苷鍵，能夠?qū)⑻穷惖任镔|(zhì)水解成葡萄糖。因此，這些消化酶在消化吸收過程中具有十分重要的作用。餐后血糖值升高的主要原因是血液中葡萄糖水平的增加，如果機體長期處于這種高血糖的狀態(tài)，會導致機體胰島素敏感性下降或者產(chǎn)生胰島素抵抗，從而誘發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生[3]。α-葡萄糖苷酶是糖代謝途經(jīng)中一類重要的酶類，它的主要作用位點是葡萄糖苷鍵，能夠水解糖類并且以葡萄糖為最終產(chǎn)物。因此，α-葡萄糖苷酶成為調(diào)節(jié)餐后血糖的重要治療靶點。通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性，能夠有效減緩碳水化合物分解為葡萄糖的速率，從而達到降低餐后血糖水平和預防糖尿病的作用。食用菌多糖可以作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，具有控制餐后血糖升高的作用，其安全性高且具有低腸道副作用的效果。食用菌多糖對這些消化酶具有良好的抑制作用，能夠降低碳水化合物分解為葡萄糖的速度，從而有效避免餐后血糖水平的快速升高，因此發(fā)揮其降血糖的作用。表1總結(jié)了部分食用菌多糖調(diào)控消化酶的活性。

表1 食用菌多糖對消化酶的影響

由表1可知，黑木耳多糖對α-葡萄糖苷酶具有抑制作用。體內(nèi)動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黑木耳多糖處理后的糖尿病小鼠的體重、己糖激酶和琥珀酸脫氫酶的活性得到提高，由此表明黑木耳多糖具有降血糖的作用[4]。李順峰等[5]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過乙酰化處理的香菇柄多糖能夠提高其對α-葡萄糖苷酶的抑制作用，并且香菇柄多糖的濃度與α-葡萄糖苷酶的抑制作用呈正相關(guān)的作用。由此可知，乙酰化香菇柄多糖對α-葡萄糖苷酶具有劑量依賴性抑制作用。董文霞[6]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌多糖（NIOP1-S和HIOP1-S）表現(xiàn)出較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC50分別為24.22和29.95 μg/mL），而陽性對照阿卡波糖的IC50為1 020 μg/mL。HIOP1-S對α-葡萄糖苷酶屬于競爭抑制，NIOP1-S對α-葡萄糖苷酶屬于非競爭抑制。

除了α-葡萄糖苷酶，食用菌多糖還能夠通過抑制淀粉酶的活性，延緩糖類物質(zhì)水解成葡萄糖的速率，從而發(fā)揮其降血糖作用。駱嘉原等[7]研究發(fā)現(xiàn)，黑木耳多糖能夠有效抑制α-淀粉酶的活性，并且提高葡萄糖透析延遲指數(shù)，從而達到降血糖的目的。張博華等[8]研究發(fā)現(xiàn)，金針菇、大球蓋菇和香菇復合多糖可以有效抑制α-淀粉酶的活性。金針菇、大球蓋菇和香菇復合食用菌多糖對α-淀粉酶的抑制活性大于單一品種多糖食用菌多糖。張晨[9]研究證明，通過水提醇沉法獲得杏鮑菇菌絲多糖PMPS-1和PMPS-2，表現(xiàn)出較強的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制活性。其中，PMPS-2對α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制作用強于PMPS-1，體內(nèi)試驗也證明杏鮑菇菌絲多糖可以降低糖尿病小鼠的血糖水平，改善糖尿病小鼠脂質(zhì)代謝紊亂情況，對糖尿病的預防和治療具有積極的作用。由此可知，食用菌多糖能夠通過調(diào)控消化酶的活性，從而達到降血糖的作用。

2 食用菌多糖改善胰島素抵抗的作用

胰島素是由胰腺β-細胞分泌的蛋白質(zhì)激素，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素。糖尿病患者機體容易產(chǎn)生胰島素抵抗的發(fā)生，使胰島素受體識別發(fā)生異常，從而導致機體對葡萄糖的攝取和利用效率下降，使機體容易產(chǎn)生代謝綜合征。有研究證實，食用菌多糖具有能夠促進機體胰島素的分泌，改善胰島素敏感性和修復受損的胰島細胞的作用。Chen等[10]從灰樹花子實體中獲得具有降血糖活性的灰樹花多糖。灰樹花多糖能夠?qū)︽滊遄艟兀⊿TZ）誘導的糖尿病小鼠受損的胰島細胞具有修復作用，可以緩解糖尿病小鼠胰島素抵抗的情況，從而降低血糖值。灰樹花多糖能夠提高肝臟中胰島素受體的蛋白水平，促進機體對葡萄糖的吸收，改善胰島素抵抗的作用，從而修復胰島素信號傳導途經(jīng)。Kim等[11]研究表明，姬松茸多糖具有降血糖的活性，能夠修復糖尿病小鼠損傷的胰腺組織，促進胰島細胞的增殖，從而刺激胰島細胞分泌胰島素。宮海全[12]的研究表明蜜環(huán)菌多糖能提高糖尿病小鼠胰島素敏感性，對糖尿病小鼠受損的胰島細胞具有修復作用。靈芝多糖能夠增加胰島素的分泌，提高血漿中胰島素的濃度，并且增加肝臟糖代謝相關(guān)酶的活性來促進肝臟對葡萄糖的吸收，從而達到穩(wěn)定血糖的作用[13]。於雨碟等[14]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌子實體多糖能夠改善HepG2細胞的葡萄糖消耗能力，使細胞對葡萄糖的代謝加快，從而加強肝細胞對胰島素的敏感性。

3 食用菌多糖調(diào)控與糖代謝相關(guān)因子的表達

從靈芝中分離得到靈芝多糖，該多糖能夠有效降低糖尿病小鼠肝臟中葡萄糖-6-磷酸（glucose-6- phosphatase，G6Pase）和糖原磷酸化酶（glycogen phosporylase，GP）mRNA的表達量，從而抑制肝糖原的分解和糖異生的發(fā)生，由此達到降低糖尿病小鼠的空腹血糖值。靈芝多糖能夠有效降低ob/ob小鼠的血糖值和體重，其作用機制是通過激活PI3K/Akt途經(jīng)，上調(diào)AMPK和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的表達，促進GLUT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運，進而抑制胰島素信號傳導通路中蛋白酪氨酸磷酸酶1B和IRS1的表達，從而達到改善胰島素抵抗的目的，并降低血糖值[15]。銀耳多糖可以調(diào)節(jié)糖代謝，抑制G6Pase，激活肝己糖激酶、葡萄糖激酶和6磷酸葡萄糖脫氫酶，在提高機體胰島素水平的同時加快糖代謝的發(fā)生[16]。灰樹花多糖能夠上調(diào)胰島素受體底物（insulin receptor substrate 1，IRS1）和磷脂酰肌醇三激酶（Phosphatidylinositide-3-Kinase，PI3K）的mRNA表達，當細胞表面胰島素受體與IRS結(jié)合后，IRS被磷酸化，磷酸化后的IRS能夠激活PI3K，并且能夠下調(diào)c-jun氨基末端激酶1/2（c-jun N-terminal kinase 1/2，JNK1/2）mRNA的表達，從而激活PI3K/Akt通路，促進糖原的合成使血糖降低，從而減輕機體胰島素抵抗[17]。大量研究發(fā)現(xiàn)，食藥用菌多糖能夠通過糖代謝、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥等信號通路調(diào)節(jié)其關(guān)鍵蛋白、關(guān)鍵基因和關(guān)鍵信號通路，發(fā)揮其降血糖的作用。然而，導致糖尿病患者機體內(nèi)產(chǎn)生糖代謝紊亂的原因往往并不僅是幾個基因的突變或靶點功能的異常，通常涉及整體水平上的異常變化，因此，還需更多的科學研究進行進一步的探索和佐證。

4 食用菌多糖減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)

糖尿病患者由于機體長期處于高血糖的狀態(tài)，會誘導機體的活性氧自由基不斷過量積累，導致機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激等發(fā)生，從而使體內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子受到損傷。氧化應(yīng)激會在不同水平上削弱機體的能效，從而加劇糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管病變和糖尿病神經(jīng)病變等。劉慧[18]研究發(fā)現(xiàn)，杏鮑菇子實體多糖可以提高糖尿病小鼠胰腺組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，由此表明杏鮑菇子實體多糖可以保護胰腺組織和抵抗氧化損傷的作用。體內(nèi)試驗研究發(fā)現(xiàn)，杏鮑菇子實體多糖還能改善鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠的糖代謝紊亂，減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。Zhao等[19]研究發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草酸性多糖可通過減少血清中脂質(zhì)的積累和脂質(zhì)過氧化的作用，增強抗氧化酶活性，從而降低2型糖尿病小鼠的血糖水平。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，猴頭菇多糖能夠通過提高糖尿病小鼠體內(nèi)的抗氧化酶活性，降低MDA含量，從而減輕對肝臟、腎臟和胰腺的氧化損傷和炎癥。張?zhí)m[21]研究發(fā)現(xiàn)褐黃牛肝菌多糖具有較強的抗氧化活性，可作為一種天然抗氧化劑，體內(nèi)試驗也證實褐黃牛肝菌多糖具有抗糖尿病的作用，其降血糖作用主要依賴于褐黃牛肝菌多糖的抗氧化活性。林琳[22]研究發(fā)現(xiàn)，金針菇菌糠多糖和杏鮑菇菌糠多糖能夠提高糖尿病小鼠腎臟中SOD、CAT和GSH-Px的活性，并降低腎臟中MDA含量。杏鮑菇菌糠多糖和金針菇菌糠多糖的抗氧化能力隨著其濃度的升高而增強。黑木耳多糖可以增強糖尿病小鼠的抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化作用，抑制氧化應(yīng)激，降低血脂，由此降低糖尿病小鼠的血糖值[23]。周凌云等[24]從東方栓孔菌多糖獲得的TOPS-1表現(xiàn)出降血糖的作用。東方栓孔菌多糖可以促進脂肪細胞攝取葡萄糖，動物試驗表明TOPS-1可顯著降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠的空腹血糖值，其降血糖的作用可能與降低氧化應(yīng)激水平、減少糖尿病患者脂肪代謝紊亂有關(guān)。

5 食用菌多糖調(diào)控腸道菌群的作用

腸道菌群在消化碳水化合物和維持能量平衡等方具有重要作用。常見的疾病如肥胖、痛風和糖尿病的發(fā)生與腸道菌群的失調(diào)有著密切關(guān)系。有大量研究發(fā)現(xiàn)食用菌多糖可以調(diào)節(jié)腸道菌群的動態(tài)平衡，從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。因此，可以通過飲食結(jié)構(gòu)的改變結(jié)合天然無毒副作用的藥物治療，有望對糖尿病的預防和治療提供新的理論依據(jù)。羅游[25]研究發(fā)現(xiàn)高糖及高脂飲食會增加糖尿病小鼠腸道的通透性，由此對腸道菌群的多樣性和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性造成一定影響。蛹蟲草多糖能夠通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝、機體的能量代謝和腸道菌群，降低糖尿病小鼠腸上皮細胞的通透性，減緩胃腸道對糖的吸收，提高胰島素敏感性，從而達到降血糖的作用。

碳水化合物經(jīng)腸道細菌的分解能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸鹽和乳酸鹽等。其中，乙酸有助于保持腸道環(huán)境穩(wěn)定，丁酸能增加腸道中乳酸桿菌的含量，減少大腸桿菌的含量，從而維持腸道健康。因此，研究短鏈脂肪酸對探究食用菌多糖調(diào)控腸道菌群具有十分重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)灰樹花多糖能夠降低厚壁菌門和擬桿菌門的比例以調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)，從而增加非酒精性脂肪肝大鼠腸道中的總短鏈脂肪酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的含量。灰樹花多糖能夠促進肝臟中膽汁酸的合成和排泄，從而抑制高脂飲食引起的高脂血癥[26]。張瑞芳[27]通過高脂高糖的飼料建立高脂高糖小鼠生物模型，研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖F31、灰樹花多糖F2可以增加膽鹽水解酶產(chǎn)生菌（乳酸桿菌屬和擬桿菌屬）和多糖利用菌（擬桿菌屬和薔薇屬）的豐度，由此調(diào)控膽汁酸的代謝路徑，起到改善糖脂代謝的目的。靈芝多糖能夠增加高脂飲食誘導的糖尿病大鼠腸道中的乙酸和丙酸的含量，減少丁酸的含量，通過增加腸道菌群中有益菌，減少有害菌來調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)以減輕糖尿病大鼠的糖代謝紊亂[28]。由此可知，食用菌多糖有可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群起到降血糖的作用。Sun等[29]研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可以改變ob/ob糖尿病小鼠腸道中的微生物群落結(jié)構(gòu)，降低厚壁門和擬桿菌門的比例，促進機體內(nèi)的糖代謝和脂質(zhì)代謝，提高ob/ob糖尿病小鼠腸道中的丁酸含量，改善腸黏膜的損傷情況，保護腸道黏膜的完整性。由此可知，茯苓多糖可以通過調(diào)節(jié)ob/ob小鼠腸道中的微生物群落結(jié)構(gòu)以改善高血糖和高脂血癥。桑黃菌多糖（800 mg/kg）連續(xù)給藥于糖尿病大鼠8周，能夠增加糖尿病大鼠腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌含量，降低條件致病菌的含量，并且桑黃菌多糖能夠有效修復腸黏膜層厚度，促進短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，從而降低腸道通透性，提高糖尿病大鼠的葡萄糖耐量[30]。綜上可知，食用菌多糖具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，主要是通過增加腸道中的有益菌數(shù)量，減少腸道中的有害菌數(shù)量，從而維持腸道菌群平衡。

6 結(jié)語與展望

從天然、安全的食用菌中獲得具有降血糖作用的多糖物質(zhì)，并且研究其對機體的調(diào)控機制，能夠為新降血糖藥物的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。具有降血糖作用的食用菌多糖在功能性食品和藥品領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。但由于食用菌種類繁多且食用菌多糖組成成分復雜，因此，目前對食用菌多糖的降血糖活性及其作用機制的研究仍存在一定局限性。仍有許多問題待后續(xù)解決，如：關(guān)于食用菌多糖降血糖的作用機制相關(guān)研究較多的是針對某些特定蛋白和基因及關(guān)鍵代謝通路上的作用位點，對機體在食用菌多糖干預下發(fā)生的整體代謝變化規(guī)律的研究相對有限；食用菌多糖結(jié)構(gòu)復雜，對食用菌多糖單一成分的降血糖活性及其作用機制相對有限；食用菌多糖的降血糖活性及其作用機制的研究較多在細胞和動物層面上，臨床試驗相關(guān)的研究報道相對較少，還需要進一步開展臨床試驗研究；食用菌多糖在降血糖方面的研究缺乏對糖尿病并發(fā)癥的認識和治療，因此，必須深入研究食用菌多糖對糖尿病并發(fā)癥的作用；代謝組學在食品營養(yǎng)和藥物開發(fā)方面的發(fā)展還未完全成熟，需要進一步結(jié)合蛋白質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄組學進行多組學聯(lián)合分析，進一步闡述科學問題，以充分了解食用菌多糖對糖尿病的預防和治療作用。