苯甲醇的綠色選擇性氧化

虞宗豪，洪宇軒，曹馨尹，孫宏枚，趙蓓，姚英明

蘇州大學材料與化學化工學部，江蘇 蘇州 215123

1 引言

氧化反應是有機化學中的基本反應之一，在有機合成中具有特殊重要的意義[1]。選擇性氧化是有機化學理論教學中的一個重要內容，其中，伯醇的選擇性氧化是一個典型例子。因為醛是一種用途廣泛的重要有機化學品，但通過伯醇的氧化法制備時容易被直接氧化為羧酸。所以，由伯醇制備醛往往需要特殊試劑或反應條件來控制氧化進程[2]。

苯甲醛是最簡單的、也是工業上最常使用的芳香醛。目前，面向本科生的有機化學實驗教材中，苯甲醇選擇性氧化的實驗方案是以Na2WO4·2H2O、(C4H9)4NHSO4和30%的H2O2為催化-氧化體系，在90 °C下反應，再經減壓蒸餾得到目標產物苯甲醛，分離產率低(圖1，方程式a)[3]。由于Na2WO4·2H2O含有重金屬、排放的廢液具有環境污染性，同時90 °C下使用H2O2存在安全隱患，尤其是蒸餾時若有殘留的H2O2可能引發爆炸。因此，很有必要對這個實驗進行改良。

圖1 苯甲醇選擇性氧化為苯甲醛

通過文獻調研，我們發現伯醇的選擇性氧化作為有機合成中一個非常重要的官能團轉換，受到了廣泛的關注。其中一個新進展就是基于鐵系催化體系的O2氧化法[4–7]。鐵是地殼中含量最豐富的金屬元素之一，價格低廉，同時具有很好的生物相容性，是目前開發綠色金屬催化劑的首選之一[8]，而O2相對其他常用氧化劑而言，也具有價廉、環境友好(如氧化副產物為水)等優勢[4]。因此，基于鐵系催化體系的O2氧化法為伯醇的選擇性氧化提供了一個極具吸引力的新策略。2011年，何良年和張鎖江等人[9]設計了一個含Fe3+離子的離子液體，發現它與NaNO2、O2組成的催化-氧化體系可以將苯甲醇選擇性地氧化為苯甲醛，反應以H2O為溶劑，但是使用毒性較強的NaNO2限制了該方法的實用(圖1，方程式b)。2019年，麻生明等人[10]報道了以Fe(NO3)3·9H2O、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-OH-TEMPO)、NaCl和O2為催化-氧化體系，實現了對硝基苯甲醇的選擇性氧化(圖1，方程式c)。其中，鐵(III)鹽和4-OH-TEMPO可以購買，價格也較便宜，但是該方案的優選溶劑是毒性較強的1，2-二氯乙烷(DCE)或者高沸點的甲苯，遇H2O則不能順利進行。于是，我們希望能夠綜合上述兩個研究成果的優點，以Fe(NO3)3·9H2O和4-OH-TEMPO為催化劑、O2為氧化劑、H2O為溶劑進行反應，將苯甲醇高選擇性地氧化為苯甲醛，獲得適合本科生基礎實驗教學的新方案(圖1，方程式d)。

2 實驗部分

2.1 實驗原理

參考文獻[4,5]，本實驗的反應機理涉及兩個催化循環過程。如圖2所示，在循環1中：首先，鐵(III)鹽中的Fe3+離子與4-OH-TEMPO結合生成中間體1，然后，中間體1與苯甲醇反應，釋放H+形成中間體2，最后，中間體2經過攫氫反應生成苯甲醛，同時生成Fe2+離子和4-OH-TEMPOH；循環2則涉及Fe2+離子和Fe3+離子之間的轉變，其中O2和NO2起了關鍵的作用，這個循環確保了循環1的順利進行。在催化劑預反應階段，逐漸產生的催化量NO2來源于鐵(III)鹽Fe(NO3)3·9H2O。

圖2 本實驗的反應機理

2.2 試劑及材料

實驗試劑及材料如表1所示。

表1 實驗試劑及材料

2.3 儀器和表征方法

2.3.1 實驗儀器

實驗儀器如表2所示。

表2 實驗儀器

2.3.2 表征方法

(1) 氣相色譜(GC)：以乙酸乙酯為溶劑，n-C12H26為內標。色譜柱型號：P/N: 19091J-413(HP-5 30 m × 320 μm × 0.25 μm)。升溫程序：初溫80 °C保持1 min，程序升溫速率20 °C·min-1，終溫300 °C保持2 min。運行后在280 °C保持2 min。

(2) 快速制備液相色譜：洗脫劑為V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 9 : 1，安裝分離柱并潤洗；安裝上樣柱，啟動快速制備程序，用試管自動接收洗脫液。

(3) 核磁共振氫譜(1H NMR)：將樣品溶于含有0.03% (體積分數) TMS的氘代氯仿(CDCl3)中，轉移到核磁管中充分搖勻，室溫下測定。

2.4 實驗步驟

2.4.1 預反應

如圖3所示搭建反應裝置，向50 mL三頸圓底燒瓶中依次加入Fe(NO3)3·9H2O (0.56 g，1.4 mmol)、5滴乙酸(HOAc，約0.25 mL)和4-OH-TEMPO (0.48 g，2.8 mmol)，塞上堵頭，打開彈簧夾，通入O2，室溫下攪拌預反應15 min，反應瓶內逐漸有紅棕色氣體出現。

圖3 反應裝置示意圖

2.4.2 苯甲醇的氧化

用注射器分別量取20.0 mL H2O和2.1 mL (20 mmol)苯甲醇，依次從乳膠管處(圖4紅色圈注處)注入。將水浴溫度控制在50–55 °C之間，反應每1 h用注射器取出極少量反應混合物，通過薄層色譜法(TLC)監控反應進程。TLC的展開劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，體積比為5 : 1。約2 h后反應趨于完全，停止加熱和攪拌，接上尾氣吸收裝置，通過擠壓氣袋的方式排出尾氣，用NaOH溶液吸收。

圖4 紅圈內為注射器加液體處

2.4.3 苯甲醛的分離、提純與表征

待反應混合液冷卻至室溫后，用硅藻土過濾，再用20 mL乙酸乙酯淋洗硅藻土。分液，用5 mL乙酸乙酯萃取水層一次。合并有機相，加入適量無水CaCl2干燥。過濾，將濾液轉移至圓底燒瓶中。用旋轉蒸發儀除去溶劑，得到橙黃色粗產物。取極少量粗產物，用乙酸乙酯稀釋后進行GC分析，其結果見圖5。發現其中主要是目標產物苯甲醛。

圖5 反應混合物的GC譜圖

利用快速制備液相色譜儀對粗產物進行分離提純，根據檢測曲線圖(圖6)，并結合TLC的檢測結果，確定目標產物苯甲醛所在的接收管。合并目標洗脫液，濃縮得到無色產品。通過減重法計算產物的產量和產率。本實驗可以得到1.91 g苯甲醛，分離產率為91%。粗產物也可以通過柱色譜提純，并用TLC跟蹤、檢出。

圖6 粗產品的快速制備液相色譜儀的分離譜圖

所得產物用1H NMR進行表征(圖7)，確定為苯甲醛。實驗到此結束，歷時約4–5 h。

圖7 產物苯甲醛的1H NMR譜圖(300 MHz，CDCl3)

3 結果與討論

3.1 實驗條件篩選

我們以水為溶劑，對苯甲醇選擇性氧化為苯甲醛進行了條件篩選，結果見表3。首先，我們參照文獻報道的反應條件，即25 °C，由Fe(NO3)3·9H2O、4-OH-TEMPO、NaCl和O2組成催化-氧化體系[10]，僅將溶劑由原來的DCE改成H2O，結果發現經過24 h反應，苯甲醛的GC產率只有15% (表3，序號1)。考慮到HOAc既可能代替上述方案中NaCl的作用，又能提供H+促進Fe2+離子和Fe3+離子之間的轉變[10]，我們以HOAc代替NaCl進行實驗，果然發現苯甲醛的GC產率有所提升(表3，序號2)。又考慮到NO2在此氧化反應中的作用，我們增加了預反應環節，希望通過提升NO2的初始濃度來促進苯甲醛的生成。結果確如我們所料，在室溫下經過15 min預反應(最佳時間)后，苯甲醇可以近乎100%轉化，苯甲醛的GC產率高達91% (表3，序號3)。相比較，添加NH4Cl和NH4OAc的效果較差(表3，序號4和5)。隨后，我們將H2O的用量從6 mL減少至3 mL，同時將水浴溫度提高到30 °C，通過GC檢測發現反應可以在7 h內順利完成(表3，序號6)。考慮到本科生實驗的課時要求，我們進一步提高反應溫度至50 °C，同時又稍微增加了催化劑的用量，使得反應可以在2 h內完成，目標產物的分離產率可達89% (表3，序號7和8)。考慮到本科生實驗的可操作性，也為了確保每一位本科生實驗的重現性，我們將苯甲醇的用量由3 mmol增加至20 mmol，發現反應在2 h內也可以順利完成(表3，序號9)，水浴溫度在50–55 °C之間變化時，目標產物的產率基本不變。

表3 實驗方案的優化過程a

通過上述反應條件的篩選，本實驗的最佳方案是：2.1 mL苯甲醇(20 mmol)，0.56 g Fe(NO3)3·9H2O(x= 7%)，n(Fe(NO3)3·9H2O) :n(4-OH-TEMPO) :n(HOAc) = 1 : 1 : 2，氧氣袋，20 mL H2O，室溫預反應15 min，然后50–55 °C水浴反應2 h，可得到苯甲醛1.91 g，分離產率為91%。

3.2 產物分離與表征

3.2.1 粗產物表征

反應混合物經硅藻土過濾、分液、干燥、濃縮后得橙黃色液態粗產物，將該樣品做了GC檢測(圖5)。為了方便比較，我們還分別對苯甲醇、苯甲醛、苯甲酸和4-OH-TEMPO進行了GC分析，發現它們的保留時間分別為2.033、1.641、3.016和4.115 min。在此基礎上，根據圖5和薄層色譜的結果，我們發現粗產物中主要是目標產物苯甲醛(保留時間1.623 min)，此外還包含4-OH-TEMPO和痕量的苯甲醇，沒有觀察到苯甲酸。保留時間0.706 min的信號歸屬于溶劑乙酸乙酯。

3.2.2 粗產物分離

考慮到苯甲醛比較容易氧化且是無色液體，因此我們采用快速制備液相色譜儀對粗產物進行分離提純，結果如圖6所示。

在正相柱色譜分離中，極性較小的有機化合物會較快地被洗脫。因此，根據上述分離譜圖，結合TLC分析，可以確定產物收集在2號和3號接收管中。我們合并2號、3號接收管中的洗脫液，通過旋轉蒸發得到了目標產物。通過減重法計算出苯甲醛的產量是1.91 g，產率為91%。

3.2.3 產物的表征

產物為無色液體，其1H NMR譜圖上有四組峰，δ7.49–7.88的信號歸屬于苯環上的氫；δ10.00的信號歸屬于甲酰基上的氫，譜圖中各峰面積之比為1 : 2 : 1 : 2 (圖7)，由此可以確定所得產物為苯甲醛。

3.3 教學可行性

在本實驗方案中，選用Fe(NO3)3·9H2O、4-OH-TEMPO、HOAc和O2組成的催化-氧化體系，避免了已有實驗教材中鎢鹽的重金屬污染和過氧化氫的安全隱患。其中，Fe(NO3)3·9H2O、4-OH-TEMPO和HOAc可以直接購買使用，價格也比較便宜，使用H2O作為溶劑，因此所需試劑成本低；O2可以直接從氧氣鋼瓶用氣袋接取，實驗全程不涉及明火操作，安全性較高且清潔。反應過程中產生的NO2是催化量的，很容易通過NaOH溶液吸收處理。此外，這一氧化反應對溫度不是很敏感，水浴溫度在50–55 °C都可順利進行，便于操作。

反應過程中現象明顯，催化劑預反應時瓶內會逐漸出現紅棕色氣體，當反應趨于完全時瓶內幾乎看不到紅棕色，同時溶液顏色變淺，便于學生對反應進程的監測。

整個反應時間可控制在2 h，教師可以利用這段時間介紹氣相色譜儀、快速制備液相色譜儀和核磁共振波譜儀的使用和操作要領。總的實驗時間約4–5 h。

本實驗設計中除了過濾、分液、干燥、萃取等常規操作以外，還在分離、提純和表征等過程中引入了TLC、GC、1H NMR和快速制備液相色譜等技術手段，提升了本科生的實驗技能，拓寬了本科生的專業視野，與工業生產實際緊密聯系，符合現代化學實驗教學對“實驗基本操作–小型綜合實驗–綜合實驗”的多層次改革要求。

綜合上述要點，我們認為本次創新性實驗設計適合推廣至大規模的本科生基礎實驗教學。

4 結語

本文報道了將苯甲醇高選擇性氧化為苯甲醛的一個創新性改進實驗方案。由于采用了綠色環保且價廉的鐵系催化劑、O2為氧化劑，H2O為溶劑，使得反應綠色、安全性較高，同時兼具高選擇性和良好的重現性。此外，在實驗過程中，我們還采用了TLC和GC監測反應的進程，使用快速制備液相色譜儀和旋轉蒸發儀對粗產物進行分離和提純，采用1H NMR對目標產物進行表征。因此，這樣的創新設計不僅滿足了本科生基礎實驗的要求，還提升了本科生的實驗技能和專業素養，與目前科學研究和生產實際聯系更加緊密。同時也將有助于培養本科生的綠色化學理念，樹立安全意識、環保意識和社會責任感。