2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的合成工藝研究

楊 露，孫彥明，李 平

(貴陽(yáng)生產(chǎn)力促進(jìn)中心，貴州 貴陽(yáng) 550002)

2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥[1-2]等領(lǐng)域，是合成PARP抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的重要中間體，在抗癌抗炎方面有重要用途[3-5]。此外，在植物除草劑領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用[6-7]。因此，對(duì)該化合物的合成研究具有十分重要的意義。

此前，Alvaro Giuseppe等人[1]報(bào)道了一種以2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)鹵素交換得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法在發(fā)生鹵素交換時(shí)，需要氮?dú)獗Ｗo(hù)及微波高溫反應(yīng)(160 ℃)，存在操作復(fù)雜，較難完全轉(zhuǎn)化，不易分離等問(wèn)題，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

本文在查閱文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出一條全新路線，為2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯提供了一種高效的制備方法(工藝如圖1)。以3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮為起始原料，經(jīng)溴代、水解、酯化得到目標(biāo)化合物(化合物3)，該路線涉及的三個(gè)反應(yīng)均無(wú)需柱層析純化，后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)總收率達(dá)87.60%，原料價(jià)格低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

標(biāo)題化合物合成路線

此外，化合物2市售價(jià)格較高，其合成罕見(jiàn)報(bào)道，該路線填補(bǔ)了化合物2合成工藝的報(bào)道空白。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責(zé)任公司)；FA2204 型電子天平( 深圳三利化學(xué)品有限公司)；三用紫外分析儀(鄭州良表儀器設(shè)備有限公司))；AdvanceDMX600型核磁共振儀(600 MHz，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司)；Agilent1100型質(zhì)譜儀(美國(guó)Agilent公司)；N1200 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀( 東京理化器械株式會(huì)社)。

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純，并按要求進(jìn)行純化處理。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 2-溴-6-甲基煙腈(化合物1)的合成

在 250 mL 三口瓶中加入 46.87 g(145.40 mmol)四丁基溴化銨，100 mL 甲苯，將 20.63 g(145.4 mmol)P2O5加入瓶?jī)?nèi)，70 ℃ 下攪拌 20 min，再加入 15.00 g(111.80 mmol)2-羥基-6-甲基煙腈，升溫至 110 ℃，回流 2 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，濃縮除去溶劑，向濃縮后的反應(yīng)殘?jiān)屑尤氡瑪嚢?1 h，抽濾，水洗得 21.63 g 淺黃色晶體，收率為98.2%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.84 (d,J=7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H)。

1.2.2 2-溴-6-甲基煙酸(化合物2)的合成

向反應(yīng)瓶中加入 150 mL 80%的硫酸，室溫?cái)嚢柘录尤?20.00 g(101.5 mmol)2-溴-6-甲基煙腈，加料完畢后升溫至 80 ℃，攪拌 3 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫后分批倒入 500 mL 冰水中，靜止，慢慢有固體析出，抽濾得 20.68 g 棕色固體，收率為94.30%。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.40(brs,1H),8.38(d,1H,),7.54(d,1H,),2.42(s,3H)，MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 216)。

1.2.3 2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯(化合物3)的合成

向反應(yīng)瓶中加入 100 mL DMF，再依次加入 20.00 g(92.40 mmol)2-溴-6-甲基煙酸、25.60 g(185.20 mmol)碳酸鉀，10 min 后逐滴加入 14.40 g(100.80 mmol)碘甲烷，加料完畢后室溫?cái)嚢?2 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入 500 mL 水中，分液取下層油狀液體，繼續(xù)向油狀液體加 50 mL 水，震蕩分液取下層。加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮(DCM洗滌硫酸鈉)得 20.12 g 淡黃色液體，收率為94.60%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H)，MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 230)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1的合成工藝探討

酚羥基溴代常用的溴化劑有三溴氧磷、三溴化磷、四溴化碳/三苯基膦(Appel reaction)、氫溴酸[8-10]等。對(duì)于此反應(yīng)，各方法的反應(yīng)情況對(duì)比如表1。

表1 不同溴代試劑對(duì)化合物1合成收率的影響

通過(guò)表1看出，三溴氧磷和三溴化磷作為溴化劑時(shí)，不加溶劑，反應(yīng)的收率較低；而DMF作溶劑時(shí)，收率有所提高，不過(guò)收率仍不到80%，況且反應(yīng)結(jié)束后，后處理時(shí)都需要將反應(yīng)液調(diào)至堿性方可提出產(chǎn)品，操作較為繁瑣。

Appel 反應(yīng)是用于引入鹵原子的一種較為溫和的方法，收率也較高。不過(guò)該反應(yīng)在引入原料三苯基膦的同時(shí)又會(huì)生成極性較大的三苯基氧磷，需要通過(guò)柱層析來(lái)純化，不適于工業(yè)生產(chǎn)。NBS/PPh3體系也存在同樣的問(wèn)題，提純較為麻煩。而OTf/HBr或TBAB體系需要兩步反應(yīng)，操作較為繁瑣，收率也不高。

故本步反應(yīng)最終采用TBAB/P2O5體系，該方法反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單、無(wú)需柱層析，收率較高。

2.2 化合物2的合成工藝探討

氰基水解可以通過(guò)酸性和堿性兩種條件實(shí)現(xiàn)[11]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)堿性條件下化合物2中2位溴會(huì)變成羥基，故本步反應(yīng)采用酸性水解。

2.3 化合物3的合成工藝探討

目前報(bào)道的化合物3后處理方法需要柱層析純化，收率低、經(jīng)濟(jì)效益不高。本步實(shí)驗(yàn)后處理過(guò)程中，用水洗滌反應(yīng)液，除去DMF，濃縮下層，即得終產(chǎn)物，后處理簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便。

3 結(jié)論

鑒于2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的廣泛用途，本文開(kāi)發(fā)了一條全新工藝，以2-羥基-6-甲基煙腈為起始原料，經(jīng)過(guò)溴代、水解、酯化三步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，具有原料成本低廉、反應(yīng)條件較溫和、后處理簡(jiǎn)單、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。