Beckmann重排合成N-(2-萘基)乙酰胺的綜合實驗設計

孫娜娜，鄧力克，孫悅，顧瑋瑾，王炳祥，謝蘭貴

南京師范大學化學與材料科學學院，江蘇省生物醫藥功能材料協同創新中心，南京 210023

近年來，化學科研及化工生產實驗室安全事故時有發生，這進一步提醒我們在化學教學過程中對化學實驗的安全性要有更高的要求。通過設計安全的實驗方案，在實驗教學中不斷增強學生在實驗安全方面的認知和意識，有利于樹立學生在從事科研和生產活動中的安全意識，從根本上達到安全生產的目的。肟化反應和貝克曼重排反應是高校化學專業重要的基礎有機實驗之一[1,2]，大部分的實驗教材采用的方案是由環己酮制備己內酰胺，該方法具有原料易得、實驗操作簡單、學生易上手、反應時間短等優點。但其存在的問題也是無法忽視的：

1) 反應需用高濃度腐蝕性強酸試劑，反應結束后需要用堿進行中和，試劑安全性較差。

2) 重排反應需要加熱至120-125 °C進行，反應過程大量放熱，溫度常常瞬間升高，反應過程安全性一般。

3) 反應物和產物沒有生色團，反應進程監測較困難。

4) 反應后處理時產物損失較大，導致收率較低。

有關該實驗的改進已有一些報道，主要涉及尋找溫和的反應條件、簡便的操作方法、提高反應的收率等[3-5]。高鵬等[6]研究發現使用催化量四溴化碳/三苯基膦作為引發劑，在80 °C下能夠順利實現有效的貝克曼重排反應。我們最近的研究[7]發現以化學劑量的四氯化碳和三苯基膦原位形成Appel鹽，可以使肟在室溫條件下發生重排，然后經水解生成酰胺產物。該反應條件更為溫和，同時又達到了避免使用腐蝕性酸體系的目的。

在該研究工作的基礎上，我們嘗試對該實驗方案進行改進與創新設計，并應用于本科教學實驗。探索采用以2-萘乙酮為起始原料，經肟化后在Appel鹽參與下，常溫進行貝克曼重排反應，得到N-(2-萘基)乙酰胺。該實驗方案避免了強酸和高溫條件的使用，在實驗安全性方面體現出獨特的優勢。同時反應現象明顯、產物收率高、可重復性好，適于本科實驗教學。

該實驗方案綜合運用了無水無氧反應(Schlenk)技術、薄層色譜法、柱層析法、核磁共振波譜法。實驗綜合性強，拓展空間大，能夠有效提高學生的綜合實驗技能；同時將學術上的最新研究成果與本科教學實驗相結合，引入新型貝克曼重排的反應機理，通過對比學習，不僅能加深學生對貝克曼重排原理的認知，還增強了對創新意識和科研思維的培養。

1 實驗部分

1.1 實驗目的

(1) 通過2-萘乙酮肟的制備和重排進一步掌握Beckmann重排反應的原理。

(2) 通過薄層色譜法監測2-萘乙酮肟的制備過程，進一步認識薄層色譜法在有機科研中的重要性。

(3) 熟悉并掌握有機化學實驗中合成、監測、分離等單元操作的綜合運用。

1.2 實驗原理

本實驗通過肟化反應和貝克曼重排兩步反應來制備N-(2-萘基)乙酰胺。合成路線如下(圖1)：

圖1 N-(2-萘基)乙酰胺的合成路線

第一步，2-萘乙酮經鹽酸羥胺肟化生成2-萘乙酮肟。

第二步，2-萘乙酮肟在Appel鹽的作用下發生貝克曼重排，這一步反應在中性常溫下進行，其機理推測如圖2所示：

圖2 Appel鹽促進貝克曼重排反應的機理推測

1.3 實驗試劑、儀器與裝置

實驗所需試劑及材料見表1。

表1 實驗藥品和試劑

實驗主要儀器設備見表2。

表2 實驗儀器和型號

實驗裝置如圖3所示。

圖3 實驗裝置示意圖

1.4 實驗步驟

1.4.1 2-萘乙酮肟的制備

在100 mL三頸燒瓶中加入0.680 g (4 mmol ) 2-萘乙酮、0.445 g (6.4 mmol)鹽酸羥胺、0.656 g (8 mmol) 醋酸鈉、20 mL乙醇(80%)。將上述混合物在90 °C下攪拌回流3 h，薄層色譜(TLC)監測反應(展開劑為石油醚/乙酸乙酯，10 : 1，體積比)，展開后的薄層板在紫外燈照射下顯示已無原料2-萘乙酮，表示反應完全。體系冷卻后析出大量白色固體。干燥后稱重并計算產率。

1.4.2 N-(2-萘基)乙酰胺的制備

(1) 常溫反應。

① 用電子天平稱取干燥的2-萘乙酮肟(74.7 mg，0.4 mmol)、三苯基膦(209.8 mg，0.8 mmol)，加入25 mL施蘭克(Schlenk)管中。

② 將施蘭克管通過帶旋塞的導管與無水無氧操作線上的雙排管相連。

③ 旋轉雙排管的雙斜旋塞使體系與真空管相連，抽真空2 min。

④ 檢查氮氣鋼瓶減壓閥，確保已關閉，再打開氮氣鋼瓶總開關，調節減壓閥，同時注意觀察鼓泡器控制氣體流速均勻。旋轉雙排管上雙斜三通，使反應系統與惰性氣體管路相通。觀察鼓泡器，待反應體系壓強不小于室內氣壓即可旋轉雙斜三通再次抽真空2 min，如此反復3次，即抽換氣完畢。

⑤ 在氮氣氛圍下向反應管中加入四氯化碳(0.046 mL，0.48 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3.0 mL)。

⑥ 旋轉施蘭克管的活塞使其密封，與雙排管斷開，轉動雙斜旋塞使雙排管不與大氣相連，及時關閉氮氣鋼瓶的總閥和減壓閥、關閉真空泵。反應體系在室溫下攪拌反應3 h (TLC監測反應)。反應結束后，得到磚紅色透明溶液。

(2) 薄層色譜定性分析。

在距離硅膠薄層板一端1 cm處，用鉛筆畫好起始線，用毛細管點上反應管中粗產品混合樣。量取5 mL展開劑(石油醚/乙酸乙酯，體積比3 : 1)倒入展缸中，將點樣板放入其中，當展開劑接近板的上端下1 cm處時，將其取出，觀察分離情況，并用鉛筆畫出展開劑前沿。將薄層板放在紫外燈下觀察，用鉛筆繞亮點作出記號，計算出每個樣點的比移值Rf。

(3) 萃取、洗滌。

向反應管中溶液加入5 mL蒸餾水水解，用乙酸乙酯萃取三次(每次10 mL)。有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌。將有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾后使用旋轉蒸發儀濃縮得到紅棕色油狀粗產物。

(4) 柱層析分離N-(2-萘基)乙酰胺。

① 層析柱的制備：取砂芯色譜柱(直徑2 cm)，用硅膠作為吸附劑，濕法裝柱。

② 濕法上樣：將粗產物用盡量少的二氯甲烷溶解后全部轉移至層析柱上層。

③ 洗脫分離：首先用體積比5 : 1的石油醚-乙酸乙酯進行洗脫，必要時加壓淋洗；此時極性較小的三苯基膦和2-萘乙酮肟先被洗出；用薄層色譜法對洗脫液進行跟蹤，直到三苯基膦和2-萘乙酮肟全部被洗脫，再用約120 mL 3 : 1的石油醚-乙酸乙酯洗脫，最后用1 : 1的石油醚-乙酸乙酯作洗脫劑洗脫出產物，將收集到的產物洗脫液蒸餾濃縮，干燥，稱重并計算產率。

(5) 測定N-(2-萘基)乙酰胺的核磁共振氫譜。

稱取5 mg產物放入核磁管中，加入0.6 mL氘代氯仿，蓋好核磁管帽，輕輕搖晃使樣品充分溶解。將核磁管按規定放入轉子，擦拭干凈后放入儀器。在電腦軟件中設置好樣品采集所需條件，進行采樣，掃描得核磁共振氫譜圖。

2 結果與討論

以2-萘乙酮、鹽酸羥胺為原料通過肟化反應得到2-萘乙酮肟的產率為80%。2-萘乙酮肟在中性條件下發生貝克曼重排得到N-(2-萘基)乙酰胺的產率為76%。產物為磚紅色粘稠油狀物。

將產物進行核磁測定，圖4為N-(2-萘基)乙酰胺的1H NMR譜圖，1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.60 (br, 1H)，8.22 (d,J= 1.2 Hz, 1H)，7.78-7.70 (m, 3H)，7.55-7.45 (m, 1H)，7.44-7.39 (m, 2H)，2.22 (s, 3H)。

圖4 N-(2-萘基)乙酰胺的1H-NMR譜圖

在1H NMR譜圖中，化學位移δ8.60處為與氮相連的氫的寬峰，2.22處為與羰基相連的甲基氫，與分子結構相符。

3 結語

該實驗將Appel反應和貝克曼重排反應相結合，運用無水無氧操作進行合成、薄層色譜法進行反應監測、柱層析法進行分離、核磁共振氫譜進行結構鑒定，從而達到拓展學生實驗技能、提高學生實驗操作熟練度與連貫性、幫助學生理解實驗操作背后原理的目標。該綜合實驗方案避免了重排反應過程中強酸試劑和高熱條件的使用，在中性、常溫條件下即可進行貝克曼重排反應，使實驗操作的危險性大大降低。通過科研成果與教學方案的有機結合，在符合安全性實驗要求、培養安全實驗生產意識的同時，引導學生對實驗原理進行深層次思考，激發學生的創新能力，適合在面向高年級本科生的有機化學綜合實驗課程中開展。