高效離子液體催化劑合成及其在多組分串聯反應中的應用

李若璞，徐一澤，王政林，徐大振

南開大學化學學院，天津 300071

當前，生態文明建設已納入國家重大戰略。在“十四五”規劃中已明確要推動形成綠色發展方式和生活方式的指導方針。本科教學實驗也要與時俱進，以國家戰略為指導改進實驗內容。實施“源頭減排”的綠色化學是解決環境問題、支持生態文明建設最好的途徑。綠色化學反應最重要的原則之一就是使用無毒可循環使用的催化體系實現反應的高效轉化。而離子液體作為重要的綠色溶劑之一，在許多化學和生物化學轉化中得到了廣泛的應用[1,2]。許多功能性離子液體也被合成并用作各種反應的催化劑，如Henry反應[3]、羥醛縮合反應[4,5]、Mannich反應[6]、Michael加成反應[7,8]和Knoevenagel縮合反應[9,10]。

另一方面，多組分反應是有機合成和藥物化學中最重要的反應之一，因為它們可以廣泛用于構建各種復雜有機分子骨架[11]。多組分反應提供了一種通過單一合成操作生成多個新鍵的有效方法，該方法無需復雜的純化步驟，并且能夠以較高收率從廉價易得的原料中得到高度官能化的化合物，這是高效構建具有此類結構骨架化合物的有效方法。

本團隊所在課題組的指導教師近幾年致力于高?？蒲蟹床附虒W的探索與實踐工作，在2016-2019年，以離子液體催化的多組分反應為研究課題，指導本科生進行課外創新實驗，共發表本科生作為第一作者的SCI國際英文研究論文14篇，在培養拔尖本科學生的同時，還為多種重要化合物的合成提供了高效、綠色的方法。在本實驗中，我們選擇了其中具有代表性的季銨鹽催化劑和有機中間體進行合成，最終合成的是高頻出現在天然產物[14]、顏料、熒光標記物和光致變色材料中[15]的2-氨基-4H-吡喃雜環骨架結構化合物。含有這類雜環結構骨架的化合物常常表現出廣泛的生物和藥理學活性，如抗癌[16]，抗氧化[17]，抗炎[18]，抗微生物[19]和抗高血糖等[20]。圖1中列出了兩個具有代表性的含有2-氨基-4H-吡喃結構的化合物。在本實驗中，我們將新概念(離子液體催化)、新方法(多組分反應)引入到大學基礎有機實驗課程中，并且合成了具有重要生物活性和用途的2-氨基-4H吡喃類化合物，不但有利于學生學習先進的知識和技術，切身體會化學的用途和魅力，還能鼓勵更多的同學參與到課外科研創新的工作中，為“拔尖2.0”和“強基”計劃添磚加瓦。這對于早期培養學生學習化學的熱情、激發探索精神是非常重要的。

圖1 代表性2-氨基-4H-吡喃衍生物

1 實驗目的

(1) 將“離子液體”和“多組分反應”兩個概念引入到本科實驗教學中，讓學生接受新的知識，讓學生實驗與時俱進。

(2) 踐行科教融合、理論聯系實際，實驗所得產物具有抗菌和抗癌的藥效，可提供給相關藥企進行進一步加工使用，實現了從科研到教學再到應用的完整體系。

(3) 采用催化劑循環體系，減少原料的使用和廢棄物的污染，通過源頭減排的方式，引領學生深入了解“綠色化學”的概念，實現綠色環保的化學實驗。

2 實驗原理

催化劑的合成：季銨鹽離子液體催化劑IL-1的合成可通過酸堿中和方法合成；催化劑IL-2是通過對叔胺的烷基化實現合成的(圖2)。

圖2 催化劑的合成反應式

4H-吡喃衍生物A和B的合成：這兩個化合物都是通過一鍋的三組分Knoevenagel-Michael串聯反應來合成的。首先發生羰基和亞甲基之間的Knoevenagel脫水反應，然后雙甲酮對新生成的雙鍵進行第一次Michael加成，中間體烯醇化后，羥基對氰基再進行氧雜Michael加成，然后在發生分子內的氫轉移得到目標化合物(圖3、4)。

圖3 4H-吡喃衍生物A的合成反應式(實驗1)

圖4 4H-吡喃衍生物B的合成反應式(實驗2)

3 實驗儀器與材料

3.1 實驗試劑及材料

4-溴苯甲醛，丙二腈，5,5-二甲基-1,3-環己二酮，六水合三乙烯二胺，溴丁烷等試劑均購于安耐吉化學(Energy Chemical)；吲哚-2,3-二酮購于希恩思(HEOWNS)；乙醇，乙酸，乙酸乙酯等均購于天津市化學試劑六廠；試劑均為分析純，未進行純化直接使用。薄層色譜使用GF254薄層層析硅膠版進行檢測，通過抽濾、重結晶對產物進行分離純化。

3.2 實驗儀器和表征方法

智能電磁攪拌加熱器(鞏義市予華儀器責任有限公司)，循環水式真空泵(鞏義市予華儀器責任有限公司)，低溫冷卻液循環泵(鞏義市予華儀器責任有限公司)，旋轉蒸發器(天津科諾儀器設備有限公司)，ZF-20D暗箱式紫外分析儀(天津科諾儀器設備有限公司)，400 MHz核磁共振波譜儀(400 NMR spectrometer)。核磁樣品均使用氘代二甲基亞砜溶解，純度為99.8%。

4 實驗儀器與材料步驟

4.1 催化劑IL-1的制備

在100 mL圓底燒瓶中加入六水合三乙烯二胺(4.40 g，20 mmol)和40 mL乙酸乙酯，攪拌助溶。若固體不能完全溶解，可繼續補加乙酸乙酯直至固體完全溶解(每次補加2 mL)，得到無色透明溶液。室溫下，向溶液中緩慢滴加乙酸(1.20 g，20 mmol)，溶液中有微弱的放熱現象。攪拌，約1.5 h后反應完全。蒸餾除去乙酸乙酯，得白色固體催化劑。

4.2 催化劑IL-2的制備

在100 mL圓底燒瓶中加入六水合三乙烯二胺(4.40 g，20 mmol)和30 mL乙酸乙酯，加熱至60 °C完全溶解，得到無色透明溶液。恒溫條件下向溶液中繼續加入溴丁烷(2.74 g，20 mmol)，溶液緩慢由透明無色變為乳白色溶液，反應約1.5 h后，能夠觀察到反應體系中出現明顯的分層，并且上層為無色，下層略顯黃色，停止加熱，靜置、自然降至室溫后，冰水浴，待乙酸乙酯層變清澈、下層變為白色蠟狀膏體后，直接傾出上層乙酸乙酯清液，然后再加入5 mL乙酸乙酯，猛烈攪拌后，置于冰水浴中靜置，傾出上層乙酸乙酯，再重復一次以上操作，減壓下除去剩余少量乙酸乙酯，得到催化劑。

4.3 4H-吡喃衍生物A的合成

在25 mL圓底燒瓶中依次加入4-溴苯甲醛(925.0 mg，5.00 mmol)，丙二腈(363.5 mg，5.50 mmol)，5,5-二甲基-1,3-環己二酮(736.0 mg，5.25 mmol)和7.5 mL乙醇。攪拌20 min，直至固體全部溶解，溶液呈無色透明。向溶液中加入催化劑[Dabco-H]OAc (86.0 mg，0.50 mmol)，攪拌，溶液逐漸變為白色渾濁。攪拌15 min后，靜置，溶液析出大量白色固體。待固體完全析出后，抽濾，用0 °C乙醇洗滌(5 mL × 2)，收集白色濾餅，將產品放入紅外干燥箱中，干燥至恒重，得到純產品，記錄產品質量，計算產品收率，烘干后的產品可直接用于核磁性質測試。

為驗證實驗中催化劑和溶劑的循環套用能力，將抽濾后的濾液直接用于下一個相同反應的催化。將濾液轉移至25 mL圓底燒瓶中，依次加入與第一次反應相同量的原料，記錄反應時間。反應結束后按照第一次操作進行后處理，計算產品產率。催化體系的循環利用實驗可操作五次。

4.4 4H-吡喃衍生物B的合成

在25 mL圓底燒瓶中依次加入吲哚-2,3-二酮(735.5 mg，5.00 mmol)，5,5-二甲基-1,3-環己二酮(736.0 mg，5.25 mmol)，丙二腈(363.5 mg，5.50 mmol)和10 mL乙醇-水溶液(體積比1 : 1)，攪拌使固體均勻分散在溶液中，體系呈磚紅色。然后向加入催化劑[Dabco-H]OAc (86.0 mg，0.50 mmol)，攪拌，磚紅色反應體系顏色略加深為深紅，再逐漸變淺為淡黃色濁液。繼續攪拌20 min，等固體不再增加后，靜置，抽濾，用冷的乙醇-水溶液(體積比1 : 10)洗滌(5 mL × 2)。收集白色濾餅，將產品放入紅外干燥箱中，干燥至恒重，得到純產品，記錄產品質量，計算產品收率，烘干后的產品可直接用于核磁性質測試。

5 結果與討論

5.1 催化劑IL-1的制備

向六水合三乙烯二胺的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸時，溶液中有微弱放熱。反應結束后蒸餾除去溶劑，得到的催化劑為白色固體，熔點約為80 °C，反應為定量反應，分離產率可達98%。

5.2 催化劑IL-2的制備

向無色透明的三乙烯二胺-乙酸乙酯溶液中加入溴丁烷后，溶液緩慢由透明無色變為乳白色。繼續恒溫反應，乳白色乙酸乙酯層下方出現淡黃色清液。反應約1.5 h后能夠觀察到明顯分層，且乙酸乙酯層逐漸轉變為無色透明。反應結束時，乙酸乙酯層變為澄清透明。

冷水浴降溫后，原乙酸乙酯層下方的淡黃色清液變為白色蠟狀膏體。倒出澄清透明的乙酸乙酯層，再向燒瓶內加入少量乙酸乙酯，加熱至60 °C混勻。再次冷卻倒出乙酸乙酯層，將剩余蠟狀物旋干即可得到白色固體產物，分離產率可達90%。所得產品的熔程為48-51 °C。

5.3 4H-吡喃衍生物A的合成

隨著反應進行，體系中產生大量白色沉淀。如圖5(a)為反應開始前的體系，(b)為反應結束后的體系。

反應攪拌15 min后用薄層層析(TLC)檢測反應，以對溴苯甲醛為對比，檢測原料的消失，判斷反應進程。如圖5(c)為用二氯甲烷和乙醇(V:V= 25 : 1)作為展開劑的層析板，層析板左側為原料對溴苯甲醛，中間為原料雙甲酮，右側為反應體系。層析發現原料對溴苯甲醛消失后，停止反應。

圖5 反應前后的對比和檢測

為驗證實驗所用催化劑在該反應中的重復使用性能，使用同一反應液進行5次重復實驗。記錄反應時間隨反應次數變化如圖6，計算反應產率隨反應次數變化如圖7。

圖6 實驗1反應時間隨反應次數變化折線圖

圖7 實驗1產率-反應次數分布柱形圖

推測反應時間隨反應次數的增加而延長的可能原因：每次反應結束后抽濾轉移液體時，部分溶液殘留導致體系內催化劑損失，使反應時間延長。

取第一次反應的粗產品，用無水甲醇進行重結晶。得到產品1.68 g。該反應的理論產量為1.87 g，計算可得重結晶后產率為89.84%。

實驗所得產品為白色固體，熔程為199-201 °C。具有吸濕性，在空氣中放置一段時間后質量增加。產品易溶于二甲基亞砜和甲醇，不易溶于水，水溶性約為10 mg/1 mL水。不溶于乙酸乙酯和乙醇。

對烘干后的產品進行核磁共振氫譜和碳譜測試，數據如下：

(a)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ0.95 (s, 3H, CH3)，1.03 (s, 3H, CH3)，2.08-2.27 (m, 2H, CH2)，2.46-2.57 (m, 2H, CH2)，4.18 (s, 1H, ArH)，7.09-7.11 (m, 2H, ArH)，7.13 (s, 2H, NH2)，7.49 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH)；圖8為產品的1H NMR譜圖。

圖8 實驗1產品的1H NMR譜圖

(b)：13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δ27.3, 28.8, 32.3, 35.7, 40.1, 50.4, 58.1, 112.7, 120.0, 120.1, 130.0, 131.7, 144.7, 158.9, 163.1, 196.2。

可以看出，重結晶后產品的核磁圖與文獻數值一致，表明產品具有良好的純度。

5.4 4H-吡喃衍生物B的合成

隨著反應進行，磚紅色反應體系顏色略加深為深紅，再逐漸變淺為淡黃色濁液。圖9(a)為反應開始前的體系，(b)為反應結束后的體系。

圖9 反應前后的對比和檢測

攪拌15 min后用薄層層析檢測反應，以原料吲哚-2,3-二酮為對比，檢測原料的消失，判斷反應進程。如圖9(c)為用二氯甲烷和甲醇(V:V= 20 : 1)作為展開劑的層析板。層析板左側為原料吲哚-2,3-二酮，中間為原料雙甲酮，右側為反應體系。層析發現原料吲哚-2,3-二酮消失后，停止反應。

為驗證實驗所用催化劑在該反應中的重復使用性能，我們對衍生物B進行了同樣的循環實驗，實驗結果顯示循環套用產率依然穩定。同時，多次重復實驗的成功也說明本實驗的可靠性高，實驗穩定性和重現性好。

實驗所得產物為淡黃色固體，熔點≥ 300 °C。產物易溶于二甲基亞砜，微溶于甲醇，不溶于水，也不溶于乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷。

對烘干后的產品進行核磁共振氫譜和碳譜測試，數據如下：

(a)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ0.99 (s, 3H, Me)，1.03 (s, 3H, Me)，2.06-2.19 (m, 2H, CH2)，2.55-2.60 (m, 2H, CH2)，6.78 (d, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，6.88 (t, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，6.97 (d, 1H,J= 6.8 Hz, ArH)，7.13 (t, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，7.23 (s, 2H, NH2)，10.40 (s, 1H, NH)；圖10為產品的1H NMR譜圖。

圖10 實驗2產品的1H NMR譜圖

(b)：13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ27.4，28.0，32.4，47.2，50.4，57.9，109.7，111.2，117.8，122.1，123.4，128.6，134.8，142.5，159.2，164.6，178.4，195.3。

可以看出，純化后產品的核磁圖與文獻數值一致，表明產品具有良好的純度。

6 結語

本實驗踐行科教融合、理論聯系實際，實現了從科研到教學再到應用的完整體系。通過科研反哺教學，將“離子液體”和“多組分反應”兩個概念引入到本科實驗教學中，讓學生學習了之前從未出現在本科實驗教學中的新概念。通過離子液體催化兩個三組分Knoevenagel-Michael串聯反應，合成兩類重要的4H-吡喃類化合物，分離產率高、重現性好，而且反應過程中現象變化明顯(反應1：生成白色沉淀；反應2：體系由紅色變成乳黃色)，易于觀察和檢測，激發了學生的學習興趣。并且本實驗將理論聯系實際，所得功能性產物可進一步用于生產。另外，催化體系可以多次回收循環套用，減少了浪費，有助于學生建立綠色化學的理念，讓學生能夠通過實驗發現化學之美，通過實驗了解化學在生產和生活中的用途，激發大家學習化學的興趣，讓學生愛上化學。實驗的可推廣性也很強，可根據高校實驗條件進行實驗課時及內容的調整，是適合引入當前大學實驗教學課程的經典案例。