糖尿病足風險預測模型的構建與驗證

謝曉冉，徐蓉，張靜，陶靜，邊旭娜，高蓮蓮，歐陽蘭欣，3

糖尿病足是2型糖尿病患者最嚴重的慢性并發癥之一，是導致非創傷性下肢截肢的最主要原因[1]。約有25%的糖尿病患者會發生足潰瘍[2]。Lipsky等[3]發現，糖尿病足患者的截肢率高達23%。在中國，糖尿病患者截肢后5年內病死率接近40%[4]。糖尿病足不僅嚴重影響患者的生存質量，還增加患者家庭的經濟壓力[5]。我國一項研究顯示，糖尿病足患者每次平均住院費用為17 183元[6]。因此，早期識別糖尿病足高危人群，盡早啟動針對性護理干預至關重要。疾病風險預測模型通過定量分析的方法，可以計算特定終點事件的發生概率[7]。糖尿病足風險預測模型可以幫助醫護人員識別高危患者，為不同風險的患者設計個性化干預方案，從而減輕過度篩查的社會負擔和費用，同時避免篩查不足所帶來的風險[8]。國外有研究構建了糖尿病足風險預測模型，但偏倚風險較高[9]，而國內相關研究暫無，缺乏能夠指導我國臨床實踐的模型。因此，本研究通過分析2型糖尿病患者糖尿病足的危險因素，建立2型糖尿病患者糖尿病足風險預測的列線圖模型并進行外部驗證，旨在為臨床提供簡單可行的預測工具。

1 對象與方法

1.1對象 本研究為回顧性研究，選取2018年3月至2020年3月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者作為開發模型的研究對象。納入標準：年齡≥18歲；符合2型糖尿病診斷標準[10]。排除標準：放棄治療自動出院；發生糖尿病急性并發癥。按照同樣的方法收集2020年4～12月于同一醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者資料用于外部驗證。本研究通過醫院倫理委員會批準(TJ-IRB20210833)。

本研究共有30個候選預測變量，根據多變量預測模型透明報告(Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD)[11]中關于樣本量的要求：陽性結局事件數是候選預測變量個數的10倍以上，即本模型開發至少需要300個糖尿病足結局事件。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集方法 結合課題組前期總結出的糖尿病足發病風險篩查和評估的最佳證據[12]，系統分析已有模型所包含的預測變量[9]，并咨詢糖尿病護理領域專家，初步擬定2型糖尿病患者糖尿病足風險預測模型的候選預測變量，設計出本研究的臨床資料收集表。包括①一般資料：性別、年齡、文化程度、糖尿病病程、潰瘍史或截肢史、吸煙史、飲酒史、冠心病史、腦血管病史、高血壓史、視網膜病變史、降糖方案、體重指數。②實驗室指標：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿白蛋白/肌酐比值、腎小球濾過率。③周圍神經病變和周圍血管病變檢查：保護性感覺功能檢查(單絲試驗)、震動感覺閾值、間歇性跛行、足背動脈搏動、踝肱指數、下肢靜脈病變檢查。④足部檢查：足部皮膚異常變化、足部真菌感染、足部畸形。本研究通過醫院的數字化病案系統收集數據，由2名經過培訓、具有碩士學歷的研究者共同錄入數據。分別調取2018年3月至2020年3月、2020年4～12月于內分泌科住院的所有國際疾病分類編碼為E11(即非胰島素依賴型糖尿病)的患者數據，回顧電子病歷時，出院診斷中如出現與糖尿病足有關的診斷則認定出現結局事件。錄入完畢后隨機抽取5%的患者資料進行復核，確保數據準確無誤。住院≥2次的患者選擇首次住院的信息；連續變量如有多次測量結果取第1次測量值記錄，缺失比例≥30%的變量(尿白蛋白/肌酐比值)被剔除。

1.2.2指標定義 本研究的結局事件為是否患糖尿病足，糖尿病足的診斷依據國際糖尿病足工作組發布的診斷標準[13]。足部皮膚變化包括干燥、變色、硬結、水腫[14]，足部畸形定義為足部結構和(或)形狀的異常變化，如跑母外翻、跖骨頭突出、弓形足、扁平足等[15]。

1.2.3統計學方法 采用EpiData3.1錄入數據，數據分析在R4.1.0和SPSS26.0中完成。①變量預處理：使用多重插補法填充缺失值，插補次數為20次；在篩選預測因子之前，使用限制性立方樣條圖評估連續變量與結局變量之間是否符合線性關系，如符合或近似符合線性關系，則直接進行后續分析；如不符合線性關系，則結合臨床意義和限制性立方樣條圖，將連續變量轉換為分類變量。②變量描述：整體符合正態分布的連續變量用均數±標準差描述，組間比較采用t檢驗；非正態分布的連續變量用中位數和P25、P75表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量使用頻數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。③擬合預測模型：使用套索算法(Least Absolute Shrin-kage and Selection Operator，LASSO)初步篩選預測因子，為了獲得性能良好且簡潔的模型，以交叉驗證誤差在最小誤差1個標準差范圍內所對應的lambda值作為模型最優懲罰系數。隨后，使用向后似然法對LASSO回歸篩選出的變量進行多因素logistic回歸分析，確定最終的預測因子并構建列線圖模型。④模型評價：采用Bootstrap法在開發數據集中進行內部驗證，使用時段驗證法在外部驗證數據集中進行外部驗證。使用C統計量評價模型的區分度，繪制受試者工作特征曲線直觀地觀察模型的預測性能，使用校準圖和Brier分數評價模型的校準度。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者一般資料 開發數據集共納入1 527例患者，其中男960例，女567例；年齡18～97(54.89±12.56)歲；體重指數M(P25，P75)為24.16(21.80，26.30)；有吸煙史353例，飲酒史218例；319例(20.89%)患糖尿病足。外部驗證數據集共納入451例患者，男289例，女162例；年齡18～86(54.45±12.47)歲；體重指數M(P25，P75)為24.31(21.80，26.57)；有吸煙史96例，飲酒史58例；71例(15.74%)患糖尿病足。開發數據集組間基線資料比較：①糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、震動感覺閾值、踝肱指數與結局變量之間呈非線性關系，結合臨床意義和限制性立方樣條圖，將上述變量轉化為分類變量進行了重新賦值。②體重指數、吸煙及飲酒史組內比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，有統計學差異的項目見表1、表2。

表1 開發數據集組間基線(計數)資料比較 例

表2 開發數據集組間基線(計量)資料比較

2.2預測因子初步篩選 將所有變量納入LASSO回歸，當lambda取0.017時入選的變量有11個，包括文化程度、潰瘍史或截肢史、視網膜病變、注射胰島素、保護性感覺功能、震動感覺閾值、足背動脈搏動、踝肱指數、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形。

2.32型糖尿病患者糖尿病足發病風險的多因素分析 以2型糖尿病患者是否發生糖尿病足為因變量(否=0，是=1)，以LASSO回歸篩選出的11個變量為自變量納入logistic回歸模型進行多因素分析。結果顯示，文化程度(小學及以下=0，中學=1，大專及以上=2)、潰瘍史或截肢史(無=0，有=1)、視網膜病變(無=0，有=1)、注射胰島素(否=0，是=1)、震動感覺閾值(<16 V=0，16～25 V=1，>25 V=2)、足背動脈搏動(正常=0，減弱或消失=1)、足部皮膚異常變化(無=0，有=1)、足部真菌感染(無=0，有=1)、足部畸形(無=0，有=1)是糖尿病足發生的影響因素(自變量均以賦值=0的項目為對照)，結果見表3。

表3 2型糖尿病患者糖尿病足發病風險的多因素logistic回歸分析結果

2.4構建2型糖尿病患者糖尿病足風險預測的列線圖模型 根據多因素分析結果，最終以文化程度、潰瘍史或截肢史、視網膜病變、是否注射胰島素、震動感覺閾值、足背動脈搏動、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形為預測因子，以糖尿病足發生為結局事件，重新擬合logistic模型，構建2型糖尿病患者糖尿病足風險預測列線圖模型。使用列線圖時，將每個預測因子對應的評分相加得到總評分，即可得到預測的糖尿病足發生概率。如某糖尿病患者擁有小學文化程度(37.5分)，既往無潰瘍史或截肢史(0分)，有視網膜病變(23.75分)，震動感覺閾值20 V(12.5分)，注射胰島素(22分)，足背動脈搏動正常(0分)，足部皮膚發生異常變化(70分)，足部無真菌感染(0分)，無足部畸形(0分)，總評分約為37.5+0+23.75+12.5+22+0+70+0+0=165.75分，則預測該患者糖尿病足的發生概率約為70%。2型糖尿病患者糖尿病足風險預測的列線圖，見圖1。

圖1 2型糖尿病患者糖尿病足風險預測列線圖

2.5模型的內部驗證和外部驗證 預測模型的C統計量為0.966(95%CI:0.955～0.977)，采用Bootstrap法重采樣100次對模型進行內部驗證，模型經重采樣后的C統計量為0.963。校準圖顯示，模型的預測結果和觀察結果之間一致性較好。模型的Brier分數為0.052，內部驗證后的Brier分數為0.054，提示該模型校準度較好。外部驗證結果顯示，模型的C統計量為0.928(95%CI：0.883～0.972)，校準圖中實際曲線和理想曲線重合度較好，Brier分數為0.051，表明模型有較好的區分度和校準度。

3 討論

3.12型糖尿病患者糖尿病足的危險因素分析

3.1.1文化程度低、有潰瘍史或截肢史、有視網膜病變的糖尿病患者易發生糖尿病足 受教育程度高的患者自我護理能力和自我管理能力強，發生糖尿病足的風險較小[16-17]。在Tai等[18]研究中，59.3%的糖尿病足潰瘍患者文化程度為小學及以下。護士在進行健康宣教時，需根據患者文化程度選擇合適的方式。對于理解能力較弱的患者，可采取同伴教育、并發癥體驗等方法[19]。既往有潰瘍史或截肢史的患者復發糖尿病足的風險極高，約40%的足潰瘍愈合患者在12個月內復發潰瘍，60%的患者在3年內復發[5]，且復發后治療難度增大。醫護人員應高度重視此類患者，做好日常的觀察和護理。糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。有研究表明，超過90%的糖尿病足患者并存視網膜病變[20]，兩者發病機制均與慢性炎癥和微血管病有關[21]。因此，糖尿病患者需積極控制血糖，改善微循環，定期檢查眼底。

3.1.2使用胰島素控制血糖、震動感覺閾值升高、足背動脈搏動減弱或消失的糖尿病患者易發生糖尿病足 使用胰島素控制血糖的患者胰島素抵抗程度較嚴重，血糖控制難度較大。Boyko等[22]和Crawford等[23]研究顯示，接受胰島素治療的患者比口服降糖藥或不用藥的患者更容易患足潰瘍。本研究結果顯示，震動感覺閾值>25 V的患者發生糖尿病足的風險明顯升高。這與Young等[24]研究結果相似，震動感覺閾值超過25 V可提示患者為糖尿病足潰瘍高危人群。本研究結果顯示，足背動脈搏動減弱或消失是糖尿病足的獨立危險因素，這與既往研究結果一致[25-26]。Armstrong等[26]研究結果表明，外周足背動脈搏動檢查和股動脈雜音聽診在診斷或排除外周動脈疾病方面準確性高達93.8%。在臨床工作中，護士可以通過觸摸足背動脈搏動來評估患者的血管病變情況，且該方法簡單快捷，經濟實用。

3.1.3存在足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形的糖尿病患者易發生糖尿病足 足部皮膚干燥、水腫、色素沉著等異常變化提示下肢慢性靜脈功能不全或下肢動脈血管病變[27]，應引起護士高度警惕，這在臨床工作中往往容易被忽視。真菌感染是糖尿病足的前期病變，糖尿病足感染常開始于輕微的真菌感染[28]，國際糖尿病足工作組建議對患有足癬、甲癬的糖尿病患者應積極抗真菌治療[29]。Pham等[30]研究表明，足部形態異常與潰瘍的發生發展有關，必要時可做足踝外科矯形手術矯正，以減輕足部壓力，預防糖尿病足的發生。

3.2本研究構建的2型糖尿病患者糖尿病足風險預測模型具有科學性和實用性 受試者工作特征曲線下面積>0.9提示模型區分度好[31]，Brier分數越小則模型校準度越高[32]。本研究建立的預測模型內部驗證前后的C統計量分別為0.966和0.963，Brier分數分別為0.052和0.054，校準圖中兩曲線重合度較好。外部驗證的C統計量為0.928，Brier分數為0.051，校準圖顯示預測結果和觀察結果之間一致性較好。進一步基于該預測模型繪制列線圖，將每個變量在預測模型中的影響程度可視化，并可制作為計算機程序和手機App，從而更加準確地計算預測概率，實用性和可推廣性強。護士使用該列線圖模型對糖尿病患者進行風險評估，根據評估結果盡早啟動可預見性干預，針對各危險因素制訂個性化的預防和護理措施，減少糖尿病足的發生，使預測模型臨床價值最大化。

4 小結

本研究以文化程度、潰瘍史或截肢史、視網膜病變、是否注射胰島素、震動感覺閾值、足背動脈搏動、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形為預測因子構建模型，模型性能較好，可為護士對糖尿病足高危患者進行科學防控和精準施策提供參考。局限性在于本研究是單中心的回顧性研究，未來期待在多中心的前瞻性隊列研究中進行外部驗證。