腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后譫妄現(xiàn)狀及其影響因素分析：一項前瞻性巢式病例對照研究

魯軍帥 孫倩倩 宋佳佳 石倩

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060)

譫妄[1]是一系列以煩躁不安、注意缺損、思維混亂、幻聽或者幻視、精神狀態(tài)波動為表現(xiàn)的急性認知障礙綜合征。譫妄的發(fā)生不僅會造成認知水平下降、機體功能損害，增加其跌倒/墜床、置管意外脫落等護理不良事件發(fā)生的風險[2]，同時與患者的不良結(jié)局和遠期認知功能障礙密切相關(guān)[3]，給家屬造成沉重的護理負擔和心理壓力。譫妄的發(fā)生機制目前尚不明確，但考慮與局部腦組織損傷、神經(jīng)遞質(zhì)的異常及腦皮質(zhì)低灌注、缺氧、皮質(zhì)功能受損有關(guān)[4-5]。腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤[6]，由于手術(shù)的刺激、術(shù)中出血、術(shù)后腦組織受損、腦耗氧量增加及相關(guān)藥物的應(yīng)用等，術(shù)后極易并發(fā)譫妄[7]。因此，明確腦膠質(zhì)瘤術(shù)后譫妄的危險因素，早期給予針對性的預(yù)防措施，加強管理，對于對降低譫妄發(fā)生率及其相關(guān)損害意義深遠；但迄今為止,我國尚缺乏相關(guān)系統(tǒng)、完整的流行病學(xué)資料。目前文獻[8-11]所報道的腦膠質(zhì)瘤譫妄的危險因素差異性也較大。前瞻性巢式病例對照研究[12]是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究相結(jié)合而形成的一種研究方法，是在一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，利用新發(fā)現(xiàn)的病例和隊列中的非病例所進行的病例對照研究。因其病例組與對照組的暴露資料均在發(fā)病之前活動，暴露與疾病的時間先后順序清楚，無回憶偏倚，資料更為可靠、論證強度及可比性較高，被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)科研中。鑒于此，本研究將前瞻性巢式病例對照研究方法應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤患者中，旨在收集腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后譫妄的發(fā)生狀況，并分析其影響因素，為做好譫妄的預(yù)防及管理提供實證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用前瞻性巢式病例對照研究的方法，以天津市某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院腦系腫瘤科2018年1月-2021年6月符合納入、排除標準的腦膠質(zhì)瘤患者為隊列人群；以出院時是否發(fā)生譫妄為結(jié)局終點；收集在此期間患者的基本情況及譫妄發(fā)生情況。納入標準：(1)年齡≥18歲。(2)符合2016年《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》[13]標準，并經(jīng)過頭部CT或MRI確診為腦膠質(zhì)瘤的初診患者。(3)經(jīng)過病例討論符合手術(shù)治療指征的患者。(4)患者知情同意參加本次研究。排除標準：(1)入科前存在譫妄的患者。(2)入科后持續(xù)處于昏迷狀態(tài)或深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，格拉斯昏迷評分(glasgow coma scale，GCS)≤8分或躁動―鎮(zhèn)靜評分量表(richmond agitation sedation scale,RASS)評分為-3～-5分。剔除標準：術(shù)后發(fā)生因病情變化轉(zhuǎn)出或病故者。

樣本量的確定：參考相關(guān)文獻[14]，將腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)生譫妄的重要危險因素之一的“低血容量”作為樣本量估算的指標依據(jù)，計算公式如下：

其中α=0.05, β=0.9, P0=0.231，P1=0.024，計算所得病例組樣本量為21，隊列總樣本量為258，考慮到5%失訪率，確定隊列樣本含量最少為271例。

1.2病例組與對照組的確定 該隊列人群中發(fā)生譫妄的患者列入病例組。關(guān)于對照組的確定，由于巢式病例對照研究中病例組與對照組常采用1∶M配比，其設(shè)計一般最多配比數(shù)為4；若配比數(shù)量較小，是浪費信息的設(shè)計；若配比數(shù)量繼續(xù)增加，檢驗效能增加幅度將越來越低[15]。故本研究按照1:4進行病例組與對照組的配比，以與病例組性別相同、文化程度相近作為匹配條件，隨機抽取隊列人群中滿足匹配條件、未發(fā)生譫妄的患者為對照組。

1.3調(diào)查工具

1.3.1一般資料調(diào)查表 查閱文獻，總結(jié)與譫妄發(fā)生相關(guān)的因素，自行設(shè)計調(diào)查表，采集患者信息，調(diào)查表主要包括兩方面內(nèi)容：(1)基本資料：年齡、性別、文化程度。(2)疾病資料：腫瘤部位、是否共病、是否雙半球腫瘤、術(shù)前認知功能障礙、手術(shù)入路方式、苯二氮卓類藥物、手術(shù)時長、術(shù)中出血量、麻醉復(fù)蘇時間、電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)感染、疼痛、睡眠。其中，認知功能障礙采用蒙特利爾認知評估量表[16]；麻醉復(fù)蘇時間是指停止麻醉給藥至患者可完成指令性動作的一段時間；電解質(zhì)紊亂主要以鈉、鉀鈣、鎂、磷等離子高于或低于正常值，出現(xiàn)高滲性脫水、低滲性脫水、等滲性脫水、水腫、水中毒、低鉀血癥和高鉀血癥等癥狀；顱內(nèi)感染的判斷標準為：腦脊液 (cerebrospinal fluid,CSF) 的細菌學(xué)培養(yǎng)陽性，腦脊液常規(guī)檢測顯示白細胞計數(shù)>5 mm，T≥38.5 ℃。

1.3.2譫妄評估量表 采用由Gaudreau等[17]設(shè)計的譫妄評估量表(NU-DESC)，包括定向力障礙、行為異常、交流異常、錯覺/幻覺及精神運動遲緩五個臨床特征。每個項目根據(jù)臨床癥狀的有無及嚴重程度分別記0～2分，最高得分為10分，總分≥2分即為譫妄。

1.3.3疼痛數(shù)字模擬評分量表 采用數(shù)字模擬評分量表(numerical rating scale,NRS)評估患者疼痛程度。NRS是一條10 cm長的有刻度的直線，0表示無疼痛，10表示最劇烈的疼痛，評分越高說明疼痛程度越嚴重。依據(jù)研究對象的感受，測定其當前的疼痛情況。

1.3.4匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表 采用劉賢臣等[18]于1996年翻譯的中文版匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評估睡眠情況。該量表包括入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠時間、睡眠障礙、催眠藥物等7個成分。每條按0～3分計分，總分為0～21分，分數(shù)越高，表明睡眠質(zhì)量越差。

1.4資料收集方法 成立腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后譫妄管理小組。小組成員包括護理專家1名，護士長1名，責任護士2名，研究生1名。資料收集前由護士長和研究者本人對護士統(tǒng)一進行培訓(xùn)，講解有關(guān)危險因素的評估方法，統(tǒng)一譫妄的評價指標，使得護士熟練掌握譫妄危險因素以及資料收集的要求。由研究者本人和1名具有神經(jīng)外科資質(zhì)的護士分別獨立進行資料的收集，當意見不統(tǒng)一時征求第三者(護士長或護理專家)的意見，以保證數(shù)據(jù)的客觀和真實性。患者入院時、術(shù)前病情變化時及術(shù)前1天，應(yīng)用蒙特利爾認知評估量表評估患者的認知功能，得分<24分表示存在認知功能障礙。術(shù)后第1天從患者的醫(yī)療病歷中獲取年齡、是否共病、腫瘤部位、是否雙半球腫瘤、手術(shù)入路方式、手術(shù)時長、術(shù)中出血量、麻醉時是否應(yīng)用苯二氮卓類藥物及麻醉復(fù)蘇時間等。術(shù)后第1天至第7天的08∶00進行其他資料的收集：電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)感染、苯二氮卓類藥物應(yīng)用、疼痛及睡眠情況，其中是否電解質(zhì)紊亂、是否顱內(nèi)感染、是否應(yīng)用苯二氮卓類藥物，從患者的檢查化驗及藥物醫(yī)囑中獲得，疼痛的評估以疼痛評分最高的分數(shù)進行統(tǒng)計；睡眠的評估以睡眠評分最高的分數(shù)進行統(tǒng)計。對患者進行譫妄評估，出現(xiàn)譫妄者每天評估并進行資料收集；未出現(xiàn)譫妄者，術(shù)后第7天后每3 d評估1次，直至患者出院。若患者于術(shù)后7 d內(nèi)出院，則資料收集截止時間為出院當日。

1.5質(zhì)量控制 研究對象的選擇嚴格遵循納入排除標準，以確保研究對象的質(zhì)量；資料收集前對研究員統(tǒng)一進行培訓(xùn)，詳細講解各要素的評估方法和標準，確保資料的客觀性和真實性；患者臨床癥狀的評估由2名護士分別獨立完成，評估結(jié)果有分歧時再征求護士長的意見，以減少診斷懷疑偏倚；護士長每天檢查評估表填寫是否完整，及時補充漏缺數(shù)據(jù)，以確保數(shù)據(jù)的完整性。

2 結(jié)果

2.1研究對象基本資料及譫妄發(fā)生狀況 本研究共納入417例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，其中男220(52.76%)例，女197例(47.24%)，發(fā)生譫妄(病例組)27例，譫妄的發(fā)生率為6.47%。其中額葉腫瘤13例，顳葉腫瘤4例，頂葉腫瘤2例，枕葉腫瘤2例，橋小腦角區(qū)腫瘤3例，垂體瘤2例，其他腫瘤1例。未發(fā)生譫妄者390例，按1:4匹配，隨機抽取得對照組108例。

2.2腦膠質(zhì)瘤術(shù)后發(fā)生譫妄的單因素分析 2組患者基本資料及譫妄風險評估數(shù)據(jù)單因素分析結(jié)果，見表1。

表1 2組患者資料及譫妄危險因素單因素分析 例(百分率，%)

2.3腦膠質(zhì)瘤術(shù)后發(fā)生譫妄的多因素分析 以是否發(fā)生譫妄(賦值：是=1，否=0)為因變量，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，變量賦值見表2。采用條件法，進行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)額葉腫瘤、額下入路、術(shù)前認知功能障礙、苯二氮卓類藥物、睡眠、疼痛是發(fā)生譫妄的獨立危險因素，結(jié)果見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 logistic多因素回歸分析

3 討論

3.2腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后譫妄危險因素分析

3.2.1額葉腫瘤及額下入路 譫妄癥狀與腫瘤所在的部位有關(guān)，前額葉和丘腦背內(nèi)側(cè)核共同構(gòu)成覺察系統(tǒng)，是精神活動的主要場所，累及額葉的腫瘤直接破壞了大腦的高級認知功能區(qū)域[20]，多并發(fā)譫妄的發(fā)生。額葉底部是精神活動的主要功能區(qū)，經(jīng)此手術(shù)入路的患者對該功能區(qū)多有干擾，譫妄發(fā)生的風險也自然升高，這與Androsova G等[21]的研究結(jié)果一致 。本研究中，病例組與對照組在是否屬于額葉腫瘤上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同時額下入路的患者，譫妄的發(fā)生率明顯增加。額葉腫瘤及額下入路是患者術(shù)后譫妄發(fā)生的不可控危險因素，醫(yī)護人員應(yīng)加強醫(yī)護合作一體化，術(shù)前進行溝通交流，加大各項體征的監(jiān)測力度，做到早發(fā)現(xiàn)、早控制，全程把握患者病情，增加譫妄的評估頻次，并做好相關(guān)預(yù)防措施，降低譫妄的發(fā)生率。

3.2.2術(shù)前認知功能障礙 認知功能障礙是介于正常老化和和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，患者術(shù)前認知功能障礙，其術(shù)后極易并發(fā)譫妄，與穆朝娟等[22]的研究相符；發(fā)生譫妄后還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認知功能障礙，兩者相互影響，但其具體機制及因果關(guān)系尚不清楚。因此，對于術(shù)前存在認知功能障礙者，護理人員應(yīng)加強認知功能的訓(xùn)練，針對患者的具體狀況，開展記憶力訓(xùn)練、計算力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、語言訓(xùn)練及執(zhí)行功能訓(xùn)練，同時適當?shù)嘏c患者交流溝通，給予鼓勵，解釋各項護理操作的核心內(nèi)容，幫助患者有時間、空間的定向力。

3.2.3疼痛 疼痛對機體是一種傷害性刺激, 會引起患者焦慮、緊張、不安及失眠等情緒變化，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能發(fā)生改變，血清皮質(zhì)醇過度分泌造成海馬皮層紊亂，誘發(fā)譫妄的發(fā)生。相比其他疾病并發(fā)的疼痛，腦膠質(zhì)瘤患者的疼痛一方面是傷口疼痛，另一方面是顱內(nèi)壓增高引起的疼痛，且由于術(shù)后腦水腫高峰期的存在，對于疼痛的評估要做到個性化及動態(tài)化，針對不同的疼痛性質(zhì)及強度采取相應(yīng)處理措施，并以患者為中心進行多模式個性化鎮(zhèn)痛，同時，護理人員還需全面掌握患者的疼痛特點、了解患者心理需求，通過把握關(guān)鍵時間點的疼痛健康教育及鼓勵患者進行疼痛的自我管理記錄來強化患者疼痛的自我管理。此外，腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后常因氣管插管、語言功能障礙、意識障礙等無法表達疼痛，護理人員應(yīng)密切觀察此類患者的非語言疼痛行為，對其實施有效的疼痛管理。

3.2.4睡眠 睡眠是一種自然發(fā)生的覺醒狀態(tài)，對正常的免疫和認知功能至關(guān)重要，睡眠障礙與促炎性細胞因子水平升高有關(guān)，由于譫妄發(fā)生時還表現(xiàn)為促炎細胞因子(全身炎癥)水平升高[23]，全身炎癥參與譫妄的病理生理過程，因此睡眠障礙與譫妄密切相關(guān)，這與Evans等[24]的研究相一致。所以，對于腦膠質(zhì)瘤患者還需加強睡眠干預(yù)，實施肌肉松弛法和呼吸松弛法，指導(dǎo)患者進行全身肌肉放松，然后對患者進行自我睡眠和意象調(diào)整，同時加強心理疏導(dǎo)，消除患者因患病來的焦慮、抑郁心理，并營造溫馨、舒適利于睡眠的周圍環(huán)境。

3.2.5苯二氮卓類藥物 術(shù)中麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)靜的常用藥物是苯二氮卓類藥物，因其可大大破壞睡眠周期、降低睡眠效率、導(dǎo)致精神錯亂，成為譫妄發(fā)生的高危因素。為減少該藥物對譫妄的影響，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強多學(xué)科合作，根據(jù)患者的綜合評估情況，護士積極與麻醉師溝通，對于腦膠質(zhì)瘤手術(shù)患者術(shù)中盡量避免苯二氮卓類藥物的應(yīng)用；以非苯二氮卓類麻醉劑加以替代，同時加強術(shù)中的麻醉監(jiān)測，術(shù)后與醫(yī)生、心理咨詢師共同做好患者的情緒管理，緩解手術(shù)對心理的應(yīng)激反應(yīng)，減輕焦慮抑郁癥狀，以非藥物的方式進行鎮(zhèn)靜助眠。

本研究中病例組與對照組在是否屬于雙半球腫瘤、手術(shù)時長、術(shù)中出血量這些因素造成的譫妄發(fā)生的差異方面，存在一定的協(xié)同作用；若為雙半球腫瘤，則手術(shù)時間長，難度大，術(shù)中出血量較多，因此在進行l(wèi)ogistic多元逐步回歸分析時，這些因素都被模型排除，僅剩預(yù)測效能較好的額葉腫瘤、額下入路、術(shù)前認知功能障礙、睡眠、疼痛及苯二氮卓類藥物6個變量。年齡在譫妄管理指南中也被認為是一個危險因素[25]，但本研究logistic多因素回歸分析中年齡并非危險因素。這可歸因于腦膠質(zhì)瘤發(fā)病年齡以20～50歲多見[26]，在40歲左右為患病高峰期，此后隨年齡的增長，患病率逐漸下降，加之高齡的腦膠質(zhì)瘤患者多傾向于采取非手術(shù)的保守治療方式，病例組患者的平均年齡(58.67±5.818)歲，不足以體現(xiàn)年齡對譫妄的影響。另有學(xué)者[27]報道，譫妄的發(fā)生還與精神病史有關(guān)，但在本研究中沒有得到驗證，可能與同時罹患精神病、腦膠質(zhì)瘤的概率較低，本研究樣本中無精神病史患者有關(guān)。

3.3創(chuàng)新性與局限性 本研究使用前瞻性巢式病例對照的研究方法，按照1∶4的匹配，將病例組與對照組的譫妄危險因素加以分析，豐富了腦膠質(zhì)瘤患者譫妄領(lǐng)域的研究內(nèi)容。但本研究納入的病例數(shù)有限，采取前瞻性研究方法，未進行回顧性分析；同時未對譫妄亞型進行分析，不同亞型的獨立危險因素可能不同；且缺少相關(guān)干預(yù)的研究，能否客觀反映腦膠質(zhì)瘤患者并發(fā)譫妄的整體狀況尚需考量。今后將擴大樣本量，進一步豐富研究結(jié)果。

綜上所述，本研究采用前瞻性巢式病例對照研究方法，對417例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的譫妄相關(guān)危險因素及主要危險因素進行分析，提示神經(jīng)外科護士提高對額葉腫瘤、額下入路、術(shù)前認知功能障礙、應(yīng)用苯二氮卓類藥物、疼痛及睡眠障礙患者的關(guān)注，積極做好譫妄的評估與預(yù)防管理，降低患者譫妄的發(fā)生率及其相關(guān)損傷。