重度卵巢過度刺激綜合征患者高凝趨勢及預后分析

王 璐，穆 莎，左世棟，楊怡卓，王 輝，趙春草，李曉晗，焦明月，彭紅梅

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 婦產科，北京 100853

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)作為輔助生殖技術最常見且最嚴重的并發癥，是在控制性超促排卵過程中使用促性腺激素產生的過度反應，總體發病率為3% ～10%，在高危人群中高達34.6%[1-3]。OHSS患者主要病理生理學改變為血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，毛細血管通透性增加，體液大量外滲引起全身血流動力學改變，如血容量減少、第三間隙液體潴留、血液濃縮等[4]。輕癥患者表現為腹脹、惡心、嘔吐等，經支持治療可自愈[5]。少數重癥患者出現循環障礙、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、血栓等，危及生命[6]。人工輔助生殖(assisted reproductive technology，ART)治療的患者動靜脈血栓發生率為0.11%左右，致死率為1/ 500000 ～ 1/ 45000，重度OHSS患者血栓風險高達10%[7]。Mor和Schenker[8]發現，與老年患者、長期臥床患者或手術后患者血栓形成的特點不同，OHSS患者血栓形成部位在靜脈系統主要位于頸靜脈(37.30%)、鎖骨下靜脈(20.54%)，動脈系統主要位于顱內動脈(6.49%)和頸動脈(4.87%)[9]。因此我們應當高度警惕重癥OHSS患者血栓的形成，做到早發現、早診斷、早治療。本文旨在通過分析重度OHSS患者各項臨床常用檢驗指標變化趨勢，闡明高凝狀態形成機制，預測患者血栓形成風險，以指導臨床治療方案的制訂及調整。

資料與方法

1 資料來源 收集2017 - 2021年于解放軍總醫院第一醫學中心婦產科生殖中心接受ART治療，并在取卵后發生重度OHSS入院干預的29例患者的臨床資料。納入標準：于解放軍總醫院第一醫學中心接受ART治療，取卵后根據2016年英國皇家婦產科醫學院指南[5]標準診斷為重度或極重度OHSS患者(滿足以下之一)：1)查體可發現的明顯腹水(伴或不伴胸腔積液)；2)少尿(＜300 mL/d或＜30 mL/h)；3)紅細胞比容＞0.45；4)白細胞計數＞25 000/mL；5)低鈉血癥(血鈉＜135 mmol/L)；6)低滲透壓(血漿滲透壓＜282 Osm/kg)；7)高鉀血癥(血鉀＞5 mmol/L)；8)低蛋白血癥(血清白蛋白＜35 g/L)；9)卵巢直徑＞12 cm。排除標準：1)取卵后行胚胎新鮮移植后發生OHSS；2)取卵術前凝血功能檢驗提示患者有凝血功能相關基礎疾病。

2 促排卵方案 所有患者超促排卵方案選用長方案或拮抗劑方案，促排藥物為uFSH(麗申寶)或rFSH(果納芬)，劑量由患者的年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、卵巢反應程度決定。促排期間密切監測經陰道超聲及性激素水平，根據卵泡生長發育情況及激素水平變化調整藥物劑量。陰道超聲監測優勢卵泡直徑＞18 mm、至少有3個卵泡≥16 mm時，予10 000 U HCG肌內注射進行扳機。扳機后36 h常規取卵，所有患者因OHSS高風險取消鮮胚移植，行全胚胎冷凍。患者取卵后常規接受抗感染及抗凝處理，口服阿奇霉素1片/次，1/d，共6 d；硝夫太爾2片/次，3/d，共9 d，及皮下注射低分子肝素(依諾肝素注射液)0.4 mL/支，1/d，共7 d。

3 住院后治療方案 取卵后數天甚至當天患者出現惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、氣短等臨床癥狀，急診行超聲、凝血功能、生化、血常規等檢查后，明確診斷為重度OHSS收入院干預。入院后綜合評估患者的癥狀及體征，必要時行床旁超聲檢查監測腹水量，同時請介入超聲科會診協助床旁腹腔引流置入。此外，定期行凝血指標、血常規、生化等檢驗，根據結果行抗凝、抗感染、補液擴容等治療。

4 主要觀察指標 1)ART治療前及OHSS發病后凝血酶時間(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比值(international standard ratio，INR)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)、血漿纖維蛋白原測定(fibrinogen，Fib)等凝血指標變化；2)ART治療前及OHSS發病后紅細胞比容(hematocrit，HCT)、白細胞計數(white blood cell，WBC)、中性粒細胞比例(neutrophil，NEUT%)、血小板計數(platelet，PLT)、血清白蛋白(albumin，ALB)、Na+、K+指標變化；3)首次腹腔引流量、累計腹腔引流量、尿量及腹腔引流量轉歸時間；4)治療預后。

5 統計學分析 統計分析采用SPSS26.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用成組t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗。相關性分析采用Pearson線性回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 患者一般情況 共納入29例患者，年齡22 ～41(31.03±4.98)歲；平均BMI為(24.84±3.78) kg/m2，平均獲卵數為(34.66±15.90)個，獲卵數最多為62個，最少11個，OHSS平均發病時間為(3.96±1.29) d。見表1。

表1 29例OHSS患者臨床基線特征Tab. 1 Baseline characteristics of the 29 OHSS patients

2 發病前后患者凝血功能變化 OHSS發病前后患者凝血功能檢查中TT、PT、Fib差異有統計學意義(P＜0.05)，其中TT由平均16.46 s縮短至15.29 s，PT由平均12.30 s延長至13.09 s，Fib由平均2.91 g/L升高至5.58 g/L，而APTT、PTA、INR等變化差異無統計學意義(P＞0.05)，可能與患者取卵后接受肝素抗凝治療有關。見表2。

表2 29例OHSS患者發病前后凝血功能指標比較Tab. 2 Comparison of coagulation function before and after OHSS of the 29 patients

3 發病前后患者血常規及生化指標變化 發病后患者HCT、WBC、NEUT%、PLT較發病前顯著升高，NEUT%平均數為74.80%，略高于正常值，患者存在明顯血液濃縮；ALB、血清Na+明顯降低，提示患者存在蛋白丟失和電解質紊亂。見表3。

表3 29例OHSS患者發病前后血常規及生化指標變化Tab. 3 Comparison of blood routine and biochemical test results before and after OHSS of the 29 patients

4 治療轉歸及預后 29例患者出現重度OHSS，主要表現為腹痛、腹脹、氣短加重等癥狀，入院后及時給予超聲引導下腹腔穿刺置管引流，首日穿刺引流量平均為(2 735.00±1 415.90) mL。住院期間患者尿量平均轉歸時間為2.14 d，腹腔引流轉歸天數為2.52 d，累計腹腔引流總量平均為(7 585.93±3 923.99) mL， 所有患者治療后，均無血栓形成，癥狀、體征緩解后順利出院，平均住院時間為4 d。見表4。

表4 29例OHSS患者引流量及住院時間Tab. 4 Drainage volume and hospitalization days of the 29 OHSS patients

5 年齡、BMI、取卵數與檢驗指標及預后相關性分析 將患者的年齡、BMI、取卵數與凝血功能指標、尿量、引流量、轉歸時間進行相關性分析，發現取卵數與PT延長呈正相關、與腹腔引流液轉歸時間呈正相關(P＜0.05)，其余因素之間相關性無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 29例OHSS患者年齡、BMI、取卵數與檢驗指標及預后相關性分析Tab. 5 Correlation analysis of age, BMI and number of collected oocytes with test results and prognosis outcomes of the 29 OHSS patients

討 論

我們的研究發現重度OHSS患者發病后TT較前縮短，PT延長，Fib顯著增高，提示患者取卵術后常規應用低分子肝素治療仍有凝血功能異常。肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合提高其活性，抑制凝血因子Ⅹa和Ⅱa作用，阻斷凝血酶原向凝血酶的轉化達到抗凝作用，凝血酶原時間PT延長[10]。OHSS患者病理生理過程主要為VEGF通路異常激活后導致血管通透性增加，體液大量丟失進入第三間隙后血液濃縮，這一過程使得纖維蛋白原濃度明顯增高[10]。此外，雌激素亦能促使纖維蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ等合成增加。纖維蛋白原濃度會顯著影響TT[11]。

在患者的部分血常規和生化檢查指標中，我們發現HCT明顯升高，ALB明顯降低，說明OHSS發病后體內蛋白丟失導致血漿滲透壓降低。Guo等[12]研究認為針對這類高危人群，應進食高蛋白食物，必要時補充人血白蛋白或6%羥乙基淀粉，維持血漿膠體滲透壓。患者WBC較發病前明顯升高，平均15.17 × 109/L，發病后NEUT%平均為74.80%，結合患者無寒戰發熱病史，考慮白細胞升高主要病因為血液濃縮和應激反應。因此對于這類患者抗生素治療意義不大，核心措施應為合理補液。

相關性分析后發現，隨著取卵數增加，患者PT時間延長明顯，腹腔引流液轉歸時間延長。引流液轉歸時間延長提示患者病情相對嚴重，進一步證實取卵個數與OHSS發病嚴重程度呈正相關。PT延長雖與取卵后呈高凝狀態和血栓風險增加的傳統觀點相悖，但考慮到患者發病前均已接受肝素治療，PT可能受此影響，從而與實際病情有一定出入。目前尚無研究證實ART中促排卵方案和性激素水平變化是否會影響其體內各種凝血因子活性，因此仍需收集更多臨床資料并開展更多相關試驗研究。

重癥OHSS患者以腹痛、腹脹、呼吸困難、少尿為主觀癥狀，根據病情及時行超聲引導下腹腔穿刺可引流延緩疾病進展。降低腹腔壓力、緩解腹水對膈肌壓迫，不僅能改善腹脹、胸悶等癥狀，更有助于甄別呼吸困難病因，防止ARDS的漏診[13-15]，如果患者出現憋喘加重，應及時予以氧氣吸入支持治療，明確ARDS診斷后要及時予以呼吸機支持。黃曉斌等[14]研究發現腹腔壓力與HCT變化呈正相關，HCT值會隨腹腔壓力降低而降低，改善血液濃縮狀態，并且腹腔壓力能夠顯著影響腎血供，因此對于OHSS患者出現的少尿癥狀不應以利尿劑治療，否則會導致血液濃縮加重，增加血栓形成風險，腹腔穿刺引流并且補充血容量應是當務之急。但腹腔穿刺引流需注意適度，若引流過多、過快，腹壓驟降導致血液大量進入腹腔，有效血容量大大減少，出現休克[13]。血管靜水壓增大還會加重OHSS患者體液丟失，因此臨床胸腹水釋放量及速度都應仔細斟酌。

我們認為OHSS患者血栓風險主要歸因于血液濃縮，取卵術后應密切監測高危患者凝血功能、生化、血常規等，及時甄別其中的血栓高風險人群[16-17]。此外Fandler-H?fler等[18]指出，如患者本身患有遺傳性S蛋白缺陷癥、遺傳性C蛋白缺陷癥、遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺陷癥基礎疾病，其血栓風險相較于普通患者明顯升高，應注重前期病史采集。

因此，結合本文數據分析我們認為可通過以下幾種措施預防血栓的發生：1)治療前充分采集病史，關注OHSS高危人群的凝血功能疾病家族史及既往史(如遺傳性S蛋白、C蛋白、抗凝血酶Ⅲ缺陷癥等）。2)取卵術后囑患者多飲水、高蛋白飲食、多走路，避免長期臥床，病情嚴重時及時補充血容量并提高血漿滲透壓(如補充人血白蛋白或羥乙基淀粉等[19])。3)針對OHSS高危人群，取卵術后在肝素抗凝治療基礎上可考慮加用降纖酶治療，進而降低Fib過高引起的血栓風險。4)對于患者WBC升高應進一步關注NEUT%、CRP及臨床癥狀(如發熱、寒戰等)，若提示無嚴重感染，仍應考慮WBC升高主要原因為血液濃縮及應激反應，應根據情況繼續補液治療或激素治療預防ARDS。若有明確感染指征，則應盡快完善病原學檢查后及時予以抗生素治療。5)鑒于Mor等[8]對OHSS患者血栓形成常見部位及特點的報道，生殖醫生應向OHSS高危患者進行宣教，關注自身血栓形成相關癥狀，如頸部腫痛等，婦科急診醫師接收這類患者時應積極行外周血管超聲和基礎神經系統查體評估有無靜脈及腦部血管血栓形成，如血栓形成應視情況盡快予以溶栓或取栓治療。

綜上，重度OHSS患者凝血功能出現異常需要配合血常規、生化等檢驗及臨床癥狀共同解讀，明確患者病因，及時給予針對性個體化治療，減輕血栓等并發癥的發生。