鉻用于2型糖尿病輔助治療的有效性和安全性評價

孫潔雨，王彪，徐敏，吳亞麗，倪明明（.南京醫科大學第一附屬醫院，南京 009；.銀川市第一人民醫院，銀川 75000；.南京醫科大學附屬兒童醫院，南京 0008）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）仍然是全球公共衛生關注的焦點問題，近年來在中低收入國家發病率急劇攀升。研究表明，中國已有近10%成年的T2DM患者，造成了沉重的經濟和社會負擔[1]。T2DM是胰腺胰島素分泌缺陷或抵抗而致血糖升高的代謝性疾病，而健康的生活方式和降糖藥物對于預防或延緩T2DM并發癥的進展至關重要。近幾十年來，膳食微量營養素或天然補充劑干預逐漸被用于改善T2DM患者的血糖水平和控制其他心血管疾病的危險因素[2]。鉻是一種必需的微量元素，被認為是葡萄糖代謝和脂質平衡所必需的，有研究表明，嚴重的鉻缺乏可導致可逆性胰島素抵抗和糖尿病[3]。目前鉻補充劑常見的有含鉻酵母、煙酸鉻、吡啶甲酸鉻等。在臨床實踐中，一系列試驗評估了鉻在預防和治療胰島素抵抗及相關心血管疾病方面的益處[4-5]，然而，鉻對T2DM患者心血管危險因素的確切影響尚有爭議[6-7]，其在T2DM臨床治療中的作用尚未明確。因此本文對隨機對照試驗（RCT）進行了系統回顧和meta分析，以評估多種臨床生物標記物對鉻治療T2DM的反應。

1 方法

1.1 文獻檢索

通過PubMed、The Cochrane Library、EMbase以及中國期刊全文數據庫進行系統的文獻檢索，檢索從各數據庫建庫起至2020年12月31日已經發表的關于糖尿病使用鉻治療的臨床試驗研究。使用的組合主題詞和關鍵詞如下：（chromium OR Cr）AND（diabetes mellitus OR diabetes OR type 2 Diabetes OR type 2 diabetes mellitus OR noninsulin-dependent diabetics OR NIDDM），鉻，糖尿病，T2DM，非胰島素依賴型糖尿病。

1.2 納入排除標準

納入符合以下標準的RCT：研究對象是診斷為T2DM的患者[空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol·L-1，糖化血紅蛋白（HbAlc）≥7%]；干預措施是鉻補充劑，試驗組患者在標準降糖治療的基礎上添加鉻補充劑至少1個月，對照組在同樣的降糖治療基礎上添加等量安慰劑；結局指標包含FBG、空腹血胰島素（FBI）、HbAlc、穩態模型-胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、穩態模型-β細胞功能指數（HOMA-β）、體質量指數（BMI）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和不良反應事件發生數量。排除以下類型的文獻：綜述類、回顧性分析、研究對象不符、干預措施不符、無對照組、自身前后對照以及重復發表的文獻。

1.3 數據提取和質量評估

從單個研究中提取和歸納研究數據，同時將納入的研究按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險工具進行質量評價，內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評價中的盲法、數據的完整性、選擇性報道結局和其他偏倚來源等。針對每篇納入的研究，對上述7項做出“高風險”“低風險”“未知風險”的判斷。

1.4 統計分析

采用Rev Man 5.3統計軟件進行數據分析。對于二分類變量，采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，對于連續性變量，采用標準化均數差（SMD）進行統計分析，區間估計采用 95%置信區間（CI），用I2評估異質性大小，當異質性χ2檢驗結果為I2＜50%時，采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出940篇相關文獻，通過閱讀文題和摘要，排除綜述、臨床前研究，剩余56篇文獻進一步閱讀，排除分組干預條件不符15篇、自身前后對照5篇、研究對象不符4篇、結局指標不符5篇、非RCT 5篇、文獻數據重復3篇，最終納入19篇（共23項RCT），合計1098例患者，其中包括試驗組647例，對照組451例。納入的23項RCT均對兩組患者的年齡、性別等基線數據進行了統計學處理，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 納入研究基本信息

納入19篇英文文獻，涉及的23項RCT的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征 Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學質量評價

納入的23項研究中有16項描述了具體的隨機方法[8，10-12，14，16-18，20-22，24，26]；有5項研究未使用分配隱藏[10-11，15，21，23]；有6項研究未對實施者和參與者使用雙盲[10-11，15，21-23]，有2項研究數據不完整[13，15]。23項RCT偏倚風險較低，方法學質量評價結果見圖1。漏斗圖的對稱性表明納入的研究基本不存在發表偏倚，見圖2。

圖1 偏倚風險比例Fig 1 Ratio of bias risk

圖2 納入研究的偏倚漏斗圖Fig 2 Funnel plots of bias risk

2.4 Meta分析結果

2.4.1 血糖改善情況

① FBG：有20項研究報道了糖尿病患者治療后的FBG[8-14，17-26]，共納入了1079例T2MD患者，其中試驗組606例，安慰劑對照組473例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖3。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者FBG水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.93，95%CI（-2.69，-1.17），P＜0.000 01]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，使用煙酸鉻的試驗組與對照組FBG水平無顯著差異[SMD＝-0.52，95%CI（-2.28，1.25），P＝0.57]，其余種類的鉻添加劑鉻酵母、吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻與生物素結合物、己二酸半胱氨酸鉻使用后FBG水平均顯著低于對照組。

圖3 兩組患者治療后空腹血糖的meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis of the fasting blood glucose in the two groups after the treatment

② FBI：有16項研究報道了糖尿病患者治療后的FBI[8-9，11-14，17，19-20，22-24，26]，共納入了923例T2MD患者，其中試驗組523例，安慰劑對照組400例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝95%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖4。Meta分析顯示，患者在降糖治療后，試驗組患者FBI水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.83，95%CI（-1.53，-0.14），P＝0.02]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻劑為鉻酵母、吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻與生物素結合物的試驗組FBI水平與對照組無顯著差異（P＝0.11、P＝0.06、P＝0.09），而鉻添加劑為煙酸鉻、己二酸半胱氨酸鉻的試驗組FBI水平均顯著低于對照組。

圖4 兩組患者治療后空腹血胰島素的meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis of the FBI in the two groups after the treatment

③ HbA1c：有16項研究報道了患者治療后的HbA1c水平[8-11，13-14，16，18，19-21，23，25]，共納入了933例T2DM患者，其中試驗組523例，安慰劑對照組410例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖5。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者HbA1c水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.71，95%CI（-1.27，-0.15），P＝0.01]。但在鉻添加劑種類的亞組分析中，只有己二酸半胱氨酸鉻試驗亞組的HbA1c顯著低于對照組（P＜0.05）。

圖5 兩組患者治療后HbA1c的meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis of the HbA1c in the two groups after the treatment

2.4.2 胰島素耐受性

① HOMA-IR：有10項研究報道了患者治療后 的HOMA-IR[8-9，14，17，19，23-24，26]，共納入了368例T2DM患者，其中試驗組189例，安慰劑對照組179例，各研究間有異質性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖6。Meta分析表明，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者HOMA-IR水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.32，95%CI（-2.56，-0.09），P＝0.04]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，使用鉻酵母的試驗組與對照組HOMA-IR無顯著差異[SMD＝0.90，95%CI（-1.83，3.64），P＝0.52]，其余種類的鉻添加劑吡啶甲酸鉻、煙酸鉻、己二酸半胱氨酸鉻使用后試驗組HOMA-IR均顯著低于對照組。

圖6 兩組患者治療后HOMA-IR的meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-IR in the two groups after the treatment

② HOMA-β：有3項研究報道了糖尿病患者治療后的HOMA-β[9，14]，共納入了95例T2DM患者，其中試驗組49例，安慰劑對照組46例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖7。Meta分析顯示，患者使用鉻劑和不使用鉻劑的HOMA-β無顯著差異[SMD＝-0.80，95%CI（-2.29，0.70），P＝0.30]。

圖7 兩組患者治療后HOMA-β的meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-β in the two groups after the treatment

③ BMI：有9項研究報道了糖尿病患者治療后BMI的改善情況[8，10，13-14，16-17，23，25]，共納入了315例T2DM患者，其中試驗組156例，安慰劑對照組159例，各研究間有異質性（P＜0.000 01，I2＝86%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖8。Meta分析顯示，患者使用鉻劑和不使用鉻劑BMI水平無顯著差異[SMD＝-0.59，95%CI（-1.23，0.06），P＝0.08]。但是在鉻添加劑為鉻酵母的亞組，使用鉻劑治療后的患者BMI明顯低于對照組患者[SMD＝-0.96，95%CI（-1.64，-0.29），P＝0.005]。

圖8 兩組患者治療后BMI的meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of meta-analysis of the BMI in the two groups after the treatment

2.4.3 血脂

① TC：有16項研究報道了糖尿病患者治療后的TC[8-17，21-24]，共納入了906例T2DM患者，其中試驗組514例，安慰劑對照組392例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機效應模型進行分析，見圖9。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者TC水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.66，95%CI（-1.31，-0.01），P＝0.05]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻添加劑為吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻和生物素結合物的試驗組患者TC水平均顯著低于對照組。

圖9 兩組患者治療后TC的meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of meta-analysis of the TC in the two groups after the treatment

② TG：有14項研究報道了糖尿病患者治療后的TG水平[8，10-17，21-24]，共納入了851例T2DM患者，其中添加鉻劑治療的試驗組485例，安慰劑對照組366例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖10。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者TG水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.80，95%CI（-2.50，-1.11），P＜0.000 01]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻添加劑為吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻和生物素結合物的試驗組患者TG水平均顯著低于對照組。

圖10 兩組患者治療后甘油三酯的meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of meta-analysis of the TG in the two groups after the treatment

③ HDL：有14項研究報道了糖尿病患者治療后的HDL水平[8-14，16，21-24]，共納入了842例T2DM患者，其中試驗組482例，安慰劑對照組360例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝96%），故選用隨機效應模型進行分析，見圖11。Meta分析結果顯示，糖尿病患者在降糖治療后，添加鉻劑的試驗組患者HDL水平與對照組患者[SMD＝0.79，95%CI（-0.01，1.59），P＝0.05]無顯著差異。

圖11 兩組患者治療后HDL的meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of meta-analysis of the HDL in the two groups after the treatment

④ LDL：有13項研究報道了糖尿病患者治療后的LDL水平[9-14，16，21-24]，共納入了812例T2DM患者，其中添加鉻劑治療的試驗組467例，安慰劑對照組345例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用隨機效應模型進行分析，見圖12。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，添加鉻劑的試驗組患者LDL水平與對照組患者[SMD＝-0.97，95%CI（-2.07，0.13），P＝0.08]無顯著差異。

圖12 兩組患者治療后LDL的meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of meta-analysis of the LDL in the two groups after the treatment

2.4.4 血壓

① SBP：有6項研究報道了糖尿病患者治療后的SBP[8，10，11，16，23]，共納入了527例T2DM患者，其中試驗組313例，安慰劑對照組214例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖13。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者SBP與對照組患者無顯著差異[SMD＝-0.23，95%CI（-1.02，0.57），P＝0.58]。

圖13 兩組患者治療后收縮壓的meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of meta-analysis of the SBP in the two groups after the treatment

② DBP：有6項研究報道了糖尿病患者治療后的DBP[8，10-11，16，23]，共納入了527例T2DM患者，其中試驗組313例，安慰劑對照組214例，各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝88%），采用隨機效應模型進行分析，結果見圖14。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者DBP與對照組患者無顯著差異[SMD＝-0.34，95%CI（-1.00，0.33），P＝0.32]。

圖14 兩組患者治療后舒張壓的meta分析森林圖Fig 14 Forest plot of meta-analysis of the DBP in the two groups after the treatment

2.4.5 不良反應發生情況 有6項研究報道了糖尿病患者治療后的不良反應發生情況[11，13-14，19，20]，主要包括胃腸脹氣、消化不良、便秘、食欲減退、口干、皮疹、神經系統反應、骨骼肌肉疼痛和泌尿系統反應等。共納入了583例T2DM患者，其中試驗組344例，安慰劑對照組239例，各研究間存在異質性（P＝0.80，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析，結果見圖15。Meta分析結果顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者不良反應事件的發生件數與對照組患者無顯著差異[RR＝0.95，95%CI（0.77，1.17），P＝0.61]。

圖15 兩組患者治療后不良反應的meta分析森林圖Fig 15 Forest plot of meta-analysis of the adverse events in the two groups after the treatment

3 討論

研究發現糖尿病患者的空腹血清鉻顯著低于健康人，說明糖尿病患者可能缺鉻[27]。三價鉻是一種具有生物活性的鉻調素復合物，其通過改善細胞對胰島素的敏感性，作為在胰島素抵抗的情況下誘導糖耐量的輔助療法上市，然而補充鉻是否會影響內源性胰島素的分泌或影響胰島素信號變化，目前尚不清楚[28]。有研究表明，三價鉻與一種被稱為鉻調蛋白的鉻聚合物形成寡肽，并結合胰島素受體參與胰島素信號轉導，從而發揮降糖作用[29-31]。一般來說，很難直觀簡單地比較單個不同的鉻補充劑臨床試驗研究的結果。由于鉻水平極低，很難對生物組織和體液中的鉻狀態進行可靠的評估，而且不同的研究使用了不同劑量和類型的鉻補充劑，很難界定鉻對T2DM的確切影響。

本研究對23項RCT進行了系統評價，結果顯示試驗組患者相比對照組患者在胰島素抵抗、血糖和血脂等方面均有顯著改善，具體來說補充鉻的患者在HOMA-IR、FBG、FBI、HbAlc、TC和TG水平等指標上均有顯著改善，而補充鉻對T2DM患者的體質量指數、血壓和不良反應的發生均無顯著影響。從亞組分析結果來看，鉻酵母的添加可以顯著改善T2DM患者的體質量指數，而吡啶甲酸鉻是對胰島素抵抗、血糖和血脂改善均有顯著影響的單一鉻劑類型，可能是由于吡啶甲酸鉻吸收率較高，遠高于普通鉻劑的吸收率[32]，因此從亞組分析看，吡啶甲酸鉻對各指標的影響效果顯著。對于相同類型的鉻制劑，當鉻的劑量為1000 μg·d-1，使用時間為6個月時，試驗組空腹血糖的降低效果最為顯著[18，25]。此外，有3項RCT的試驗組是采用了吡啶甲酸鉻聯合生物素，從meta分析的結果來看，該試驗亞組的空腹血糖水平也顯著低于對照組，與總體研究結果一致，并未造成研究結果的偏倚。所有RCT中的患者均未出現低血糖反應，各試驗組空腹血糖值均大于72 mg·dL-1，也未有患者在試驗中出現低血糖反應的報道。

本文納入的23項RCT中有12項為隨機、多中心、雙盲試驗，納入的研究整體偏倚風險低。研究系統評價了T2DM患者添加使用鉻劑的療效和安全性，為胰島素非依賴型糖尿病的治療提供了思路和依據。但本次系統評價存在一些局限性：① 在療效的指標分析上，各研究間的同質性較差，可能影響結果的準確性；② 關于安全性評價納入的研究數量較少，還需要更多RCT研究數據進一步驗證，同時現有的研究只報道了不良反應事件發生數量，對于不良反應發生的嚴重程度、種類等并沒有更細化的報道，因此后期可以及時跟進，細化安全性分析。